エキサテカン

エキサテカン (Exatecan)

エキサテカンは、天然に存在する抗腫瘍活性物質であるカンプトテシンから化学的に誘導された合成化合物です。この薬剤の主な作用は、がん細胞の増殖や生存に不可欠なDNAの機能に関わる特定の酵素を阻害することにあります。具体的には、DNAの構造的なねじれや絡まりを解消し、複製や転写を円滑に進める役割を持つトポイソメラーゼIという酵素の働きを妨げます。

がん細胞は活発に分裂するため、DNAの複製と転写が頻繁に行われます。この過程で発生するDNAの過剰なねじれは、細胞にとって有害です。トポイソメラーゼIは、一時的にDNAの一本鎖を切断し、ねじれを解消した後に再結合させることで、これらの問題を解決します。エキサテカンは、この酵素がDNAを切断した状態（切断可能複合体）を安定化させることで、DNAの再結合を阻害します。その結果、DNA複製フォークが進行できなくなり、最終的にはDNAの二本鎖切断が引き起こされます。このような深刻なDNA損傷は、がん細胞にアポトーシス（計画された細胞死）を誘導し、腫瘍の増殖を抑制します。

カンプトテシン自体は強力なトポイソメラーゼI阻害作用を持っていますが、水溶性が低く、全身投与時の毒性管理が難しいという課題がありました。エキサテカンは、これらの問題を改善するために開発されたカンプトテシン誘導体の一つです。特に、エキサテカンの誘導体であるデルクステカン（DXd）は、その後の薬剤開発において非常に重要な役割を担うことになります。

近年、エキサテカン誘導体は、がん細胞を標的とする新しいタイプの薬剤である抗体薬物複合体（ADC）の構成要素として広く用いられています。ADCは、がん細胞の表面に多く存在する特定のタンパク質（抗原）を認識する抗体と、強力な細胞障害性を持つ薬物（ペイロード）を、特殊なリンカーを介して結合させたものです。抗体ががん細胞に特異的に結合し、ADCが細胞内に取り込まれることで、ペイロードである細胞障害性薬物をがん細胞の内部に集中的に送り届けることが可能となります。

エキサテカンの誘導体であるデルクステカンは、抗体薬物複合体のペイロードとして優れた特性を持つように設計されています。抗体一本あたりに結合できる薬物分子の数（薬物抗体比、DAR）が高く、また、がん細胞内の特定の酵素によって効率的に切断されるリンカーを持つため、細胞内に取り込まれた後に速やかに活性型の薬物として放出されます。この特性は、高い抗腫瘍効果を得る上で極めて重要です。

特に有名な応用例として、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）が挙げられます。これは、HER2というタンパク質を標的とする抗体（トラスツズマブ）に、デルクステカンが結合したADCです。HER2陽性またはHER2低発現のがん細胞に結合・内在化されたT-DXdから、デルクステカンが遊離し、がん細胞の核内でトポイソメラーゼIを阻害します。これにより、がん細胞のDNAに損傷を与え、細胞死を誘導します。さらに、放出されたデルクステカンが細胞膜を透過して周囲のがん細胞（たとえHER2の発現量が低い細胞であっても）に移行し、殺傷効果を発揮するバイスタンダー効果を持つことも、T-DXdの臨床的な有効性を高める要因となっています。

このように、エキサテカンおよびその誘導体は、単独の薬剤としてだけでなく、特に抗体薬物複合体の強力なペイロードとして、乳がん、胃がん、肺がんなど、幅広いがん種に対する標的療法の開発において中心的な役割を担っています。難治性がんに対する新たな治療選択肢を患者に提供する上で、エキサテカン誘導体を利用したADCは、現代のがん薬物療法において非常に重要な位置を占めています。

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