グアニン四重鎖

グアニン四重鎖 (G-quadruplex/G4)

定義と概要

グアニン四重鎖（Guanine quadruplex）、略称G4は、デオキシリボ核酸（DNA）やリボ核酸（RNA）のうち、特にグアニン塩基が豊富に含まれる領域に形成される、二重らせん構造とは異なる特徴的な高次構造です。細胞内の核酸がとる多様な立体構造の一つとして注目されています。

構造的特徴

グアニン四重鎖の基本的な構成単位は、「G-カルテット（G-quartet）」または「G-テトラッド（G-tetrad）」と呼ばれる平面構造です。このG-カルテットは、4つのグアニン塩基が「フーグスティーン型水素結合」と呼ばれる特別な水素結合によって結びつくことで形成されます。通常のDNA二重らせんを形成するワトソン・クリック型水素結合とは異なる形式です。

G-カルテット構造は、中心部に4つのグアニン塩基の酸素原子が集まるため、負電荷の反発が生じやすい性質を持っています。この反発を打ち消し、構造を安定化させるために、G-カルテットの中心部にはカリウムイオン（K⁺）やナトリウムイオン（Na⁺）のような一価の陽イオンが取り込まれることが不可欠です。実験的にグアニン四重鎖を扱う際にも、これらのイオンを存在させることが一般的です。

複数のG-カルテットが層状に積み重なることで、らせん状ではない、より複雑な三次元構造であるグアニン四重鎖が構築されます。積み重なるG-カルテットの数や、グアニンリッチ領域の配列パターンによって、形成される四重鎖の具体的なトポロジー（折り畳まれ方）は多様であることが知られています。

生体内での存在場所

グアニン四重鎖構造は、細胞内の様々な場所に存在する核酸配列に見出されています。

テロメア: 染色体の末端にあるテロメア領域は、生物種によって異なりますが、典型的にはグアニンを多く含む短い繰り返し配列から構成されています。例えば、ヒトのテロメアは(TTAGGG)という配列が数百〜数千回繰り返されており、繊毛虫テトラヒメナでは(TTGGGG)の繰り返し配列が見られます。これらのグアニンリッチなテロメア配列は、細胞内でグアニン四重鎖を形成することが確認されており、テロメアの保護や複製といった機能に関与していると考えられています。
プロモーター領域: 遺伝子の転写開始点の上流に位置し、遺伝子の発現量を制御するプロモーター領域にも、グアニン四重鎖を形成しうる配列が多数存在します。特に、がん関連遺伝子や増殖に関わる遺伝子のプロモーター領域に多く見られることが報告されています。
その他の領域: テロメアやプロモーター領域以外にも、遺伝子のイントロン（非翻訳領域）、エクソン（翻訳領域）、mRNAの非翻訳領域（UTR）など、ゲノムやトランスクリプトーム中の様々な場所にG4形成配列が存在することが示唆されています。

生理機能と研究

グアニン四重鎖は単なる核酸の構造多様性にとどまらず、細胞内で重要な生理機能に関わっていると考えられています。最もよく研究されている役割の一つは、遺伝子発現の制御です。

プロモーター領域に形成されたグアニン四重鎖は、RNAポリメラーゼなどの転写因子や、ヘリカーゼといった特定のタンパク質の結合や働きを調節することで、遺伝子の転写を促進または抑制する可能性があります。また、テロメアにおいては、テロメラーゼ酵素の活性やアクセスを制御することで、テロメアの長さの維持に関与していると考えられています。

さらに、DNA複製、組換え、修復といった細胞の基本的な生命活動においても、グアニン四重鎖構造が影響を及ぼしている可能性が示唆されています。これらの機能は、グアニン四重鎖が特定のタンパク質と複合体を形成することによって媒介されることが多いと考えられています。

グアニン四重鎖は、そのユニークな構造と多様な機能から、疾患との関連も研究されています。特に、がん細胞では増殖が活発であるため、遺伝子発現制御に関わるG4構造が重要な役割を果たすと考えられており、グアニン四重鎖を標的とした新規抗がん剤の開発が進められています。例として、テロメアのG4構造に結合し、テロメラーゼ活性を阻害することでがん細胞の増殖を抑えるとされる化合物（例：テロメスタチンなど）が研究されています。

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