ケトン供与体

ケトン供与体とは、消化管内でケトン体を放出し、血中のケトン体濃度を上昇させる機能を持つ分子を指します。体内でケトン体のレベルを人為的に高めることにより、「生理的ケトーシス」と呼ばれる状態を安全に誘導することを目指して開発が進められています。

ケトン体は、細胞内のミトコンドリアによるエネルギー産生（酸化的リン酸化）に用いられる主要なエネルギー源であると同時に、体内の様々な生理機能に影響を与える生理活性物質としての側面も持ち合わせています。特に、脳機能の改善や、体脂肪の消費を促進する作用が注目されています。また、近年の研究では、老化を遅らせる「抗老化分子」としても期待されています。

これらの多様な作用を期待して、血中のケトン体濃度を増加させるために摂取されるケトン供与体には、主に以下の3つの種類が存在します。これらは、1分子から放出されるケトン体の分子数（N）によって大別されます。

1. ケトン体のナトリウム塩（N=1）

ケトン体そのものは酢酸と同程度の酸性を持つため、摂取しやすいように水酸化ナトリウムなどで中和されて塩の形で結晶化されるのが一般的です。この際、ナトリウム塩として供給されますが、大量摂取によるナトリウム過負荷が懸念されるという課題があります。この問題に対処するため、アルギニン塩などナトリウム以外のカチオンを用いたケトン体塩も開発されていますが、製造コストが高い傾向にあるようです。

ケトン体のナトリウム塩を摂取すると、数分という非常に短い時間で血中ケトン体濃度を急速に高め、生理的ケトーシスを誘導することができます。1分子のケトン体ナトリウム塩からは、文字通り1分子のケトン体が放出されます。

2. ケトンエステル（N=2）

ケトンエステル、具体的にはD-β-ヒドロキシ酪酸と1,3-ブタンジオールのモノエステルなどがこれにあたります。これらは化学合成によって製造され、特に不斉合成によって特定の立体構造を持つものが作られます。

摂取されたケトンエステルは、小腸に到達するとエステラーゼという酵素によって速やかに加水分解されます。この分解により、ケトン体（主にD-β-ヒドロキシ酪酸）と1,3-ブタンジオールが生成し、これらが小腸上皮から体内に吸収されます。さらに、吸収された1,3-ブタンジオールは、主に肝臓においてアルコール脱水素酵素によって代謝され、最終的にケトン体へと変換されます。このため、1分子のケトンエステルからは、加水分解で生じるケトン体と1,3-ブタンジオールから変換されるケトン体の合計で、2分子のケトン体が生成されます。

ケトンエステルもまた、摂取後数分以内に血中のケトン体濃度を劇的に増加させ、迅速な生理的ケトーシス誘導を可能にします。

3. ポリヒドロキシ酪酸（PHB）（N>1000）

ポリヒドロキシ酪酸（PHB）は、ケトン体である3-ヒドロキシ酪酸が多数重合してできた巨大なポリエステル分子です。一部のバクテリアは、エネルギー貯蔵物質として細胞内にPHBを高濃度に蓄積します。

ヒトを含む脊椎動物は、PHBを加水分解する酵素の活性が非常に低いか、ほとんど持っていません。しかし、ヒトの腸内にはPHBを分解できる腸内細菌が存在します。したがって、PHBを経口摂取しても小腸ではほとんど分解されず、そのまま大腸に運ばれます。大腸で腸内細菌によってゆっくりと加水分解されることで、ケトン体が大腸内に放出され、大腸の粘膜から血中に吸収されることで生理的ケトーシスが誘導されます。

PHBによるケトーシス誘導は、ナトリウム塩やケトンエステルのように数分で起こるのではなく、腸内細菌による分解に時間がかかるため、血中ケトン体濃度が上昇するまでに数時間が必要です。しかし、その効果の持続時間はこれらの短いものとは大きく異なります。ナトリウム塩やケトンエステルによるケトーシスが数時間程度しか持続しないのに対し、PHBは少なくとも10時間、多くの場合は1日以上にわたって生理的ケトーシス状態を維持できるとされています。このため、PHBは持続的な生理的ケトーシスを安全に誘導できる唯一の分子であると期待されており、抗老化への応用など実用化に向けた研究開発が進められています。

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