トログリタゾン

トログリタゾンは、かつて血糖降下薬として用いられていたチアゾリジン系の薬剤であり、さらに抗炎症作用も兼ね備えていました。この薬剤は日本の第一三共によって開発が進められ、1995年9月に日本国内での承認を得ました。一方、米国ではParke-Davis社が開発を手がけ、1997年1月に承認され、ワーナー・ランバート社（現：ファイザー）によって販売されました。日本国内では「ノスカール」、米国では「Rezulin」、「Romozin」といった商品名で流通しました。

この薬剤の作用機序は、インスリン抵抗性の改善を主眼としていました。トログリタゾンは、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）と呼ばれる核内受容体を活性化する働きを持ち、特にPPARγに対する作用が強いとされていました。PPARγの活性化は、脂肪細胞の分化や糖・脂質代謝に関与し、これによりインスリンの働きを改善し、血糖値を下げる効果が期待されました。さらに、トログリタゾンは構造の一部にビタミンEの構成要素であるαトコフェロールに似た部分を持っており、この特徴から消炎作用も有していました。炎症反応において重要な役割を果たす転写因子であるNF-κBの働きを抑制し、その阻害因子であるIκBを増加させることで、抗炎症効果を発揮すると考えられていました。

開発当初、トログリタゾンは従来のインスリン製剤や他の経口糖尿病薬と異なり、低血糖のリスクを伴わずに2型糖尿病における代謝異常を是正できる画期的な薬剤として大きな期待が寄せられました。インスリン感受性を改善することで、糖尿病患者における心血管系の合併症リスクも大幅に減少させ得ると考えられていたのです。インスリン抵抗性が糖尿病やその合併症の根源的な問題であるという理解が深まる中で、トログリタゾンはまさにその問題を標的とする最初の薬剤として注目されました。

しかし、その期待とは裏腹に、市販後に重篤な肝機能障害の報告が相次ぎました。まれではあるものの、致死的なケースも含む薬剤性肝障害が発生したのです。この問題は、承認審査段階から米国食品医薬品局（FDA）内で一部専門家から懸念の声が上がっていたにもかかわらず、承認に至ったという背景も持っていました。問題が顕在化するにつれて、各国の規制当局や販売会社は対応を迫られました。最初に市場からの撤退を決めたのは英国で、1997年12月のことでした。次いで米国では2000年3月に撤退し、日本市場からもその後間もなく姿を消しました。欧州の他の国々では、そもそも承認に至りませんでした。

肝障害による死亡者数は、日本で4名（約5万人に1人の割合）、米国で63名（約1万人に1人の割合）と報告されています。この薬剤による肝障害の原因については、トログリタゾンの代謝過程で生成される反応性の高い代謝物が、肝臓の細胞タンパク質などと共有結合を起こすためと考えられています。通常、このような反応性代謝物は、体内のグルタチオンという物質と結合し、速やかに無毒化され体外へ排出される仕組みがあります。しかし、一部の患者ではこの代謝物を適切に処理できない体質であった可能性が指摘されました。特に、グルタチオンと反応性代謝物を結合させる働きを持つグルタチオン-S-転移酵素（GST）という酵素の遺伝的な欠損や機能低下が、肝障害発症の一因となった可能性が研究者によって考えられています。

トログリタゾンは、インスリン抵抗性という2型糖尿病の病態に深く関わるメカニズムに初めてアプローチした薬剤として期待を集めましたが、予測できなかった重篤な副作用によって短命に終わりました。その経験は、薬剤開発における安全性評価の重要性や、市販後の副作用モニタリングの必要性を改めて認識させる事例となり、薬剤性肝障害の研究においても貴重な教訓を残しました。この薬剤の登場と撤退の経緯は、医薬品の恩恵とリスクのバランスについて、常に注意深く評価していく必要があることを示唆しています。

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