フィラデルフィア染色体

フィラデルフィア染色体 (Ph染色体)

フィラデルフィア染色体（Ph染色体）は、主に慢性骨髄性白血病（CML）および一部の急性リンパ性白血病（ALL）の患者さんで確認される、特徴的な遺伝子の変化です。これは、血液細胞が悪性化する原因の一つとして重要な役割を果たしています。

原因とメカニズム

この染色体異常は、9番染色体と22番染色体の間で起こる相互転座と呼ばれる現象によって引き起こされます。具体的には、9番染色体にあるABL1遺伝子の一部と、22番染色体にあるBCR遺伝子の一部が結合し、「BCR-ABL1融合遺伝子」という異常な遺伝子が生まれます。

この融合遺伝子からは、BCR-ABL1チロシンキナーゼという異常なタンパク質が生成されます。正常な細胞では、チロシンキナーゼは細胞の増殖や分化などを厳密に制御する役割を担っていますが、BCR-ABL1チロシンキナーゼは恒常的に活性化しており、造血幹細胞などの血液細胞が際限なく増殖する異常な状態を引き起こします。これが、慢性骨髄性白血病や一部の急性リンパ性白血病の発症につながる主要な要因と考えられています。

予後の変遷

フィラデルフィア染色体の存在は、発見当初から長らく、関連する白血病の予後を悪化させる強力な因子として知られていました。特に、慢性骨髄性白血病が進行した急性転化期や、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病は、従来の治療法では非常に治療成績が悪い疾患でした。

しかし、後述する分子標的薬の開発と普及により、慢性骨髄性白血病の治療成績は劇的に向上しました。現在では、治療効果が不十分であったり、薬剤に対する耐性を示す特定の遺伝子変異（点突然変異）が生じた場合を除き、必ずしも以前ほど強力な予後不良因子とは見なされなくなっています。

分子標的薬による治療

フィラデルフィア染色体によって生成されるBCR-ABL1チロシンキナーゼの異常な働きを特異的に阻害することを目的とした薬剤、すなわち分子標的薬が登場したことは、このタイプの白血病治療に革命をもたらしました。

その先駆けとなったのが、イマチニブメシル酸塩（商品名：グリベック）です。イマチニブはBCR-ABL1チロシンキナーゼの働きを強力に抑え、異常な細胞増殖を抑制する効果があり、慢性骨髄性白血病の治療成績を劇的に改善しました。日本国内では、2001年に慢性骨髄性白血病の治療薬として製造販売が承認され、その後2007年にはフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病にも適用が拡大されました。

イマチニブによる治療で十分な効果が得られない場合や、副作用のために継続が難しいケースに対しては、異なる作用機序を持つ次世代の分子標的薬が開発されました。例えば、ニロチニブ（商品名：タシグナ）はイマチニブ抵抗性の慢性期または移行期の慢性骨髄性白血病に対して、ダサチニブ（商品名：スプリセル）はイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病や、再発・難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対して、それぞれ2009年に日本で製造販売が承認されています。

さらに、BCR-ABL1遺伝子に特定の点突然変異が生じ、これらの薬剤が効きにくくなった場合に対応するため、より広範な変異に有効な薬剤も開発されています。特に、T315Iと呼ばれる変異は多くのチロシンキナーゼ阻害薬に対して耐性を示すことが知られていましたが、この変異にも有効なポナチニブ塩酸塩（商品名：アイクルシグ）が、2016年に日本国内で承認されています。チロシンキナーゼ以外の経路を標的とするオマセタキシンメペスクシナート（商品名：Synribo）といった薬剤も、一部のフィラデルフィア染色体陽性白血病に対して米国で認可されています。

薬剤耐性の問題

分子標的薬による治療は非常に効果的ですが、治療中にフィラデルフィア染色体を持つ細胞がさらに遺伝子変異（特に点突然変異）を起こし、薬剤に対する耐性を獲得することがあります。このような薬剤耐性が生じると、従来の用量や種類の薬剤では十分な効果が得られなくなります。

薬剤耐性が確認された場合、使用する薬剤の種類を変更したり、薬剤の量を増やしたりする治療戦略が取られます。特に、進行した慢性骨髄性白血病（急性期転化）やフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ性白血病では、耐性が生じやすい傾向があるため、治療可能な状況であれば造血幹細胞移植が選択されることもあります。

BCR-ABL1遺伝子にはこれまでに30種類以上の点突然変異が報告されていますが、中でもT315I変異は比較的高い頻度で検出され、多くのチロシンキナーゼ阻害薬が効きにくくなるため、最も治療が難しい変異の一つとされています。

歴史

フィラデルフィア染色体は、1960年にアメリカ合衆国のペンシルベニア大学医学大学院に所属していたピーター・ノーウェル博士と、フォックス・チェイスがんセンターのデイビット・ハンガーフォード博士によって初めて発見されました。その名称は、彼らが所属していた研究機関が位置する都市、フィラデルフィアにちなんで名付けられました。

発見当初は異常な小型染色体として認識されていましたが、その発生メカニズムが明らかになったのは後のことです。1973年、シカゴ大学のジャネット・ラウリー博士が、この異常が9番染色体と22番染色体の間の相互転座によって引き起こされることを細胞遺伝学的な手法を用いて明らかにしました。この発見は、がんが染色体異常や遺伝子の変化によって引き起こされることを示す初期の重要な証拠となり、がん研究の歴史において画期的な出来事となりました。

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