プロテアソーム

プロテアソームとは

プロテアソームは、細胞内で不要になったタンパク質を分解する、巨大な酵素複合体です。真核生物の細胞質や核内に存在し、細胞の様々な機能に関与しています。特に、ユビキチンによって標識されたタンパク質を分解する「ユビキチン-プロテアソームシステム」は、細胞周期の制御、免疫応答、シグナル伝達など、重要な役割を担っています。このシステムの発見により、アーロン・チカノーバー、アブラム・ハーシュコ、アーウィン・ローズの3名は2004年にノーベル化学賞を受賞しました。

プロテアソームは、真核生物と古細菌が持っていますが、古細菌のものは真核生物のものに比べて単純な構造をしています。ここでは、主に真核生物のプロテアソームについて解説します。

プロテアソームの種類

プロテアソームには、以下のような種類があります。

26Sプロテアソーム: 20Sプロテアソームに19S複合体が結合した、ダンベル型の構造をしています。
20Sプロテアソーム: タンパク質分解の中心となる部分で、筒状の構造をしています。
19S複合体: 20Sプロテアソームの両端に結合し、基質の認識やユビキチンの除去に関わります。
11S複合体: 20Sプロテアソームに結合し、短いペプチドの分解を促進します。
免疫プロテアソーム: ウイルス感染時などに誘導され、抗原提示を助けます。

26Sプロテアソーム

26Sプロテアソームは、タンパク質分解酵素活性を持つ20Sプロテアソームに、蓋のような役割を果たす19S複合体が2つ結合した構造をしています。この形状から「ダンベル型」と呼ばれることもあります。

20Sプロテアソーム (CP:core particle)

20Sプロテアソームは、α1～7の7分子から構成されるαリングと、β1～7の7分子から構成されるβリングが、αββαの順に積み重なった筒状構造をしています。空洞になった部分がタンパク質分解の場であり、β1、β2、β5がそれぞれ異なる触媒活性を発揮します。
通常、20Sプロテアソーム単体の状態ではαリングが閉じており、基質が中に入ることはできません。分子シャペロンにより正しく形成されます。

19S複合体 (RP:regulatory particle, PA700)

19S複合体は、筒状の20Sプロテアソームの両端に結合し、蓋のような役割を果たします。19S複合体は、さらにbase（基部）とlid（蓋部）に分けられます。baseは20Sプロテアソームのαリング開口制御や、標的タンパク質のアンフォールディングに関わっています。lidは脱ユビキチン化反応に関わっています。また、baseとlidのつなぎ目にはRpn10サブユニットがあり、蝶番的な役割と標的タンパク質の認識・捕捉に関わっています。

11S複合体 (PA28)

11S複合体は、20Sプロテアソームの両端に結合する能力を持つ8量体です。ATPase活性を持つサブユニットは含まず、短いペプチドの分解に寄与します。

免疫プロテアソーム

ウイルス感染などによりIFNγが産生されると、β1i、β2i、β5iの3種類のサブユニットが誘導されます。これらは20Sプロテアソームのβ1、β2、β5と入れ替わり、免疫プロテアソームと呼ばれるプロテアソームを形成します。

IFNγはPA28複合体を誘導します。このPA28複合体は19S複合体と同様に20Sプロテアソームと結合します。分解されたペプチド断片の排出を促進することがその役割と考えられており、19S複合体-20S免疫プロテアソーム-PA28複合体の3つにより形成されたプロテアソームは、MHCクラスIにより抗原提示される際に都合の良いペプチド断片を生じると考えられています。

タンパク質分解のメカニズム

ユビキチン-プロテアソームシステムによるタンパク質分解の大まかな流れは以下の通りです。

1. 標的タンパク質がユビキチンにより標識されます。
2. 標的タンパク質に結合したユビキチン鎖が19S複合体に結合します。
3. 標的タンパク質からユビキチン鎖を切り離します。切り離されたユビキチンは再利用されます。
4. 標的タンパク質の立体構造を解き（アンフォールディング）、20Sプロテアソーム内に送り込みます。
5. βリング内部のプロテアーゼ活性により標的タンパク質は分解されます。

プロテアソームによるタンパク質分解は、ほとんどの場合ユビキチンによる標識を必要としますが、ユビキチン非依存的なタンパク質分解も存在します。

プロテアソームの役割

プロテアソームは、細胞内の品質管理機構として、不要なタンパク質や異常なタンパク質を除去する役割を担っています。また、細胞周期の制御やシグナル伝達など、様々な生命現象にも関与しています。

プロテアソームを介した細胞周期・シグナル伝達の制御の具体例として以下のようなものがあります。
Nuclear factor κB(NF-κB)経路の活性化
細胞周期におけるプロテアソームの関与
HIF-1αの分解

古細菌におけるプロテアソーム

現在調べられている全ての古細菌はプロテアソームを持っています。大まかな20Sプロテアソームの構造は真核生物型とほぼ同一ですが、サブユニット構造はより単純です。

プロテアソーム阻害薬

26Sプロテアソームを阻害するボルテゾミブは、多発性骨髄腫の治療薬として臨床応用されています。

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