リードジェネレーション (創薬)

リードジェネレーション（Lead Generation）

リードジェネレーションは創薬過程における初期段階であり、ハイスループットスクリーニング（HTS）によって特定された低分子ヒット化合物が評価され、その後、最適化が行われて有望なリード化合物が同定されるプロセスです。これらのリード化合物は、さらにリード最適化（LO）と呼ばれるステップで広範に改良され、最終的な医薬品候補へと進むことになります。一般的な創薬の流れは以下のとおりです：

1. ターゲットバリデーション（TV）
2. アッセイ開発
3. ハイスループットスクリーニング（HTS）
4. リードジェネレーション（H2L）
5. リード最適化（LO）
6. 前臨床開発
7. 臨床開発

リードジェネレーションは、HTSによって得られたヒット化合物の確認と評価から始まります。この段階では、確認試験や用量反応曲線の生成などが行われ、選定されたヒットが再現可能な活性を示すことを確認します。その後、直交試験や二次スクリーニングを通じて、化合物の機能的特性が検討されます。

通常、最初のスクリーニングで発見されるヒットは、マイクロモルの濃度範囲において生物学的ターゲットとの結合親和性を示します。リードジェネレーションの過程では、これらのヒットに対して限定的な最適化が行われ、親和性はナノモルのレベルまで改善されることが多いです。この段階では、ヒット化合物の代謝半減期の向上も図られ、致命的な副作用を引き起こす可能性のある生物学的ターゲットに対する選択性も強化されます。

創薬プロセスにおいて、前臨床開発に進む化合物は、職業的に約5,000化合物に1つの割合で新薬として承認されます。

ヒット確認のプロセス
ヒット化合物の確認は、以下の方法で実施されます。

• - 確認試験：HTSで使用した条件下で再試験。
• - 用量反応曲線：化合物の濃度範囲を試験し、IC50またはEC50値を決定。
• - 直交試験：異なる条件や技術でヒットの評価。
• - 二次スクリーニング：機能的細胞アッセイで固有活性を判断。
• - 合成作業性の評価：化合物の合成やコストを考慮。

更に、生物物理学的試験も行われ、化合物がターゲットに効果的に結合するかの検証が行われます。

ヒットエクスパンジョン
ヒット確認後、特性に基づいて複数の化合物クラスターが選ばれます。そのクラスターには高い親和性や選択性を持つ化合物が含まれ、薬としての特性も考慮されます。この段階では、定量的構造活性相関（QSAR）の決定のため、類似化合物の試験が行われます。

リード最適化
この段階では、ヒットした化合物の修飾を行い、効力とオフターゲット効果の改善を図ります。親和性や振る舞い特性を理解し、改良を行うための設計が進められます。この最適化の段階は、動物モデルでの有効性と薬物動態に基づく実験テストによって確認されています。

リードジェネレーションは、医薬品開発の基幹を支える重要なステップであり、その成功が今後の医薬品候補の成功に直接影響を与えることになります。

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