受容体逆作動薬

受容体逆作動薬（じゅようたいぎゃくさどうやく）

概要

受容体逆作動薬（Inverse Agonist）とは、生体内に存在する特定の受容体に結合する性質を持ちながら、その結合によって作動薬（agonist）とは正反対の生理的な反応を引き起こす薬剤の総称です。薬剤が受容体に作用する形態の一つであり、特に受容体がリガンド（鍵となる分子）が結合していない状態でも何らかの基礎的な活性（固有活性、または内活性と呼ばれる）を示している場合にその薬理作用が発現します。

作用機序

多くの受容体は、リガンドが結合していなくても、ある程度の割合で活性化された状態と不活性な状態の間を行き来しています。このリガンド非結合時における基本的な活性レベルを固有活性と呼びます。作動薬は受容体に結合することで、この平衡を活性化された状態へと大きく傾け、固有活性を増強させます。

一方、受容体逆作動薬は、受容体に結合することで、その平衡を不活性な状態へと積極的に傾けさせます。これにより、受容体が本来持っている固有活性を低下させる、あるいは完全に消失させます。薬理学的な表現では、作動薬が固有活性をプラス方向に増加させるのに対し、逆作動薬はマイナス方向に減少させる（固有活性をゼロ未満にする）と位置づけられます。これは、受容体逆作動薬が存在しない状態よりも、受容体の機能が抑制されることを意味します。

遮断薬との違い

受容体逆作動薬は、しばしば遮断薬（antagonist）と混同されやすいですが、その作用機序において明確な違いがあります。遮断薬も受容体に結合しますが、受容体の固有活性に対しては影響を与えません。つまり、遮断薬は受容体の固有活性を増加させることも減少させることもなく、結合によってリガンド（作動薬や内因性物質）の結合を妨げることで、リガンドによる作用を「遮断」します。薬理学的な表現では、遮断薬の固有活性はゼロと見なされます。これに対し、受容体逆作動薬は前述の通り、受容体の固有活性をゼロよりも低いレベルにまで低下させる作用を持つ点で、遮断薬とは根本的に異なります。

具体的な例

受容体逆作動薬として作用する薬剤や内因性物質は複数知られています。

GABAA受容体: 抑制性の神経伝達物質であるGABAが作用する受容体です。ベンゾジアゼピン類はこの受容体の作動薬（あるいはアロステリック調節薬）として働き、鎮静や抗不安作用をもたらします。一方、GABAA受容体の逆作動薬としては、Ro15-4513やβ-カルボリン誘導体などがあり、これらは不安を引き起こしたり、痙攣を誘発したりするなど、ベンゾジアゼピンとは逆の作用を示します。
メラノコルチン受容体: 食欲調節や色素沈着に関わるGタンパク質共役型受容体ファミリーです。内因性のペプチドであるアグーチ関連蛋白質（AgRP）とアグーチ蛋白質（ASIP）は、それぞれメラノコルチン4受容体（Mc4R）とメラノコルチン1受容体（Mc1R）に対する内因性逆作動薬として機能することが知られています。これらの物質は、リガンド非結合時に受容体が示す活性を抑制し、それぞれの受容体を介した生理応答（例えば食欲抑制やメラニン生成）を阻害します。
* オピオイド受容体: 鎮痛などに関わる受容体です。麻薬性鎮痛薬の作用を打ち消すために用いられるナロキソンやナルトレキソンといったオピオイド拮抗薬は、主にオピオイドμ受容体に対して遮断薬として働きますが、場合によっては部分的な逆作動薬としての性質を示すことも報告されています。

臨床的意義

受容体逆作動薬の存在は、受容体が持つ固有活性の生理的な役割を理解する上で重要です。また、特定の疾患において受容体の固有活性が過剰になっているような病態に対し、その活性を積極的に抑制する薬剤として治療に応用される可能性も考えられます。薬理学的な研究においても、受容体の機能やシグナル伝達経路を解析するための有用なツールとなります。

このように、受容体逆作動薬は、単に受容体をブロックする遮断薬とは異なり、受容体の基礎的な活性レベルをコントロールするという点で、独特かつ重要な役割を果たしています。その発見と研究は、受容体薬理学の理解を深め、新たな医薬品開発の可能性を広げています。

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