細胞周期チェックポイント

細胞周期チェックポイントとは

細胞周期チェックポイントは、細胞が正常に細胞周期を進行しているかを監視するシステムです。異常があれば、細胞周期を停止または減速させます。この機構は、正確な遺伝情報を次世代に伝えるために不可欠であり、がん発生の抑制にも関わっています。1988年にリーランド・ハートウェルらによって提唱されました。

概要

細胞は、それぞれの役割に応じて決まった周期で分裂・増殖します。この周期を細胞周期と呼びます。細胞にDNA損傷が起こると、細胞周期が長くなることが知られています。これは、細胞がDNAの異常を検知し、周期を一時停止させる機構が働くためです。この機構が細胞周期チェックポイントです。

チェックポイントは、以下の項目を監視します。

DNAに損傷がないか
DNA複製が正常に行われているか
有糸分裂中に染色体の分離が正しく行われるか

これらの異常が検知されると、チェックポイント制御因子が活性化し、細胞周期の進行を遅らせたり停止させたりします。軽度のDNA損傷であれば、修復機構が働き、修復後にチェックポイントが解除されて細胞周期が再開します。重度の損傷の場合、細胞はアポトーシスを起こし、自滅します。チェックポイントは、細胞が修復に向かうか、アポトーシスを起こすかの判断にも関与します。

チェックポイント機能に異常が生じると、細胞は正確なコピーを作れなくなる可能性が高まります。生存に必要な遺伝子に損傷が起きた場合、細胞は死滅します。チェックポイント異常は遺伝情報の伝達において大きな問題を引き起こし、生物にとって脅威となります。チェックポイント制御に関わるタンパク質の変異は、細胞をDNA損傷に弱くし、細胞死を誘導しやすくします。

分類

細胞周期チェックポイントは、細胞周期のどの段階に存在するかによって分類されます。

1. G1/Sチェックポイント
2. S期チェックポイント
3. G2/Mチェックポイント
4. M期チェックポイント

これらのチェックポイントは、それぞれ異なる制御分子によって制御されており、その機構は複雑です。

G1/Sチェックポイント

G1期からS期への移行を制御します。DNAに損傷がないか、DNA複製に必要な物質が十分にあるか、細胞の大きさが適切かなどがチェックされます。多細胞生物では、増殖の許可が出ているかどうかも確認されます。がん抑制遺伝子産物であるp53やRbなどが関与しています。

DNA損傷などで制御が活性化されると、DNA複製が阻害され、細胞はG1期に留まります。環境条件が悪い場合や、細胞分裂が不適切な場合、G1停止が長引くとG0期という休眠状態に入ることがあります。

S期チェックポイント

DNA複製の速度を制御し、DNA複製に異常が検知された場合に複製を遅らせる機構です。DNA損傷の場合、ATM蛋白質が関与していると考えられています。

G2/Mチェックポイント

G2期からM期への移行を制御します。DNA損傷などで制御が活性化されると、M期への移行が阻害され、細胞はG2期に留まります。ATRがDNA損傷を認識して活性化されると、Chk1を活性化し、Cdc25Aのリン酸化を促進します。これにより、Cdc2は不活性な状態に保たれ、M期への進行が停止します。また、活性化されたp53は14-3-3sを転写し、リン酸化Cdc25と結合して核外へ排出されるため、Cdc2が不活性なままになり、M期進行が抑制されます。BRCA1もこの制御に関与していると考えられています。

監視期間はS期からG2期にわたる比較的長い期間であると考えられます。

M期チェックポイント

M期（有糸分裂期）の途中にあるチェックポイントで、スピンドルチェックが行われます。複製された染色分体が正しく分離されるかを監視します。紡錘糸が染色分体のキネトコアに正しく結合しているかどうかがチェックされます。

紡錘体が正しく形成されると、APC/Cが活性化され、セキュリンが分解されます。これにより、セパラーゼが活性化し、染色分体間の結合が切断され、染色分体が分離されます。染色分体が均等に結合していない場合、スピンドルチェックポイントタンパクがAPC/Cの活性化を阻害し、染色分体の分離を抑制します。

がんと遺伝的不安定性への関連

チェックポイント制御の部分的な破綻は、がんの発生と進行の要因となる可能性があります。

がん抑制遺伝子産物であるp53、Rb、BRCA1は、チェックポイント制御に関与しています。
多くのがん抑制遺伝子産物は、がんにおいて不活性化されています。
チェックポイントは正確な遺伝情報伝達のための基本的な制御機構であり、その異常は遺伝的不安定性をもたらします。
* 遺伝的不安定性は、多くのがん細胞の特徴です。

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