CREB

CREB（cAMP応答配列結合タンパク質）

CREB（シーアールイービー）は、細胞の核内に存在する重要なタンパク質であり、特に遺伝子の働きを調節する「転写因子」として機能します。この分子は、細胞内のシグナル伝達経路の下流で活性化され、cAMP応答配列（CRE）と呼ばれる特定のDNA配列に結合します。CREBがCREに結合することで、標的となる遺伝子の転写（DNAの情報を基にRNAが作られる過程）を促進したり、時には抑制したりします。CREBは1987年に初めて同定され、ソマトスタチンというホルモンをコードする遺伝子の調節に関わる因子として注目されました。

CREBによって転写が制御される遺伝子は、その機能が非常に多様です。例えば、神経細胞の生存や成長に不可欠なBDNF（脳由来神経栄養因子）、神経伝達物質の合成に関わるチロシンヒドロキシラーゼといった分子の遺伝子が挙げられます。また、ソマトスタチンやエンケファリンといった様々な神経ペプチドをコードする遺伝子のほか、生物の体内時計を司る概日リズムに関連するPER1やPER2といった遺伝子の発現もCREBが制御しています。

CREBは単独ではなく、CREM（CREモジュレーター）やATF1（活性化転写因子1）など、他の類似タンパク質と共にCREBファミリーを形成しています。これらのタンパク質は構造や機能に多くの共通点が見られます。CREBタンパク質は、私たちヒトを含む幅広い動物種で存在し、生命活動にとって中心的な役割を果たしています。

構造と活性化のメカニズム

CREBタンパク質が機能を発揮するためには、特定の刺激に応じて活性化される必要があります。この活性化の主要なステップは、PKA（プロテインキナーゼA）やCaMK（カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ）など、細胞内の様々なプロテインキナーゼによって、CREB分子上の特定のセリン残基がリン酸化されることです。このリン酸化が、CREBがDNAに結合し、さらに他の補助的なタンパク質を呼び寄せるための「スイッチ」となります。活性化されたCREBは、DNA上のCRE領域に結合すると同時に、CREB結合タンパク質（CBP）のようなコアクチベーター（転写を補助する因子）をリクルートし、強固な転写複合体を形成します。

CREBがDNAに結合する際に重要な役割を果たすのが、その構造の一部であるbZIP（basic Leucine Zipper）ドメインです。このドメインには、DNAに直接接触する塩基性の領域と、別のCREB分子や類似のタンパク質と二量体を形成するためのロイシンジッパー領域があります。ロイシンジッパーは、疎水性のロイシン残基が規則的に並んだ構造であり、この構造を介してタンパク質同士が強固に結合し、機能的な二量体を形成します。さらに、CREBタンパク質は、DNAとの結合効率を高めるためにマグネシウムイオンを結合する部位も有しています。

cAMP応答配列（CRE）

CREBが標的とするDNA上の特定の配列は、cAMP応答配列（CRE）と呼ばれます。この配列は、5'-TGACGTCA-3'という特徴的なヌクレオチドの並びを持ち、進化の過程でよく保存されています。CREは、通常、遺伝子の転写開始点から見て上流に位置するプロモーター領域や、比較的離れた場所にあるエンハンサー領域など、遺伝子の発現を調節する重要な領域に存在します。ヒトのゲノム中には、CREBが結合する可能性のある類似した配列（完全なCRE配列だけでなく、その半分であるハーフサイトや回文構造を持つもの）が非常に数多く存在すると推定されています（約75万個）。しかし、これらの配列の大部分は、DNAのシトシンがメチル化されているなどの化学的な修飾を受けており、物理的にCREBが結合できない状態にあると考えられています。

細胞内シグナル伝達と作用機序

CREBがどのようにして細胞外からのシグナルを遺伝子発現の変化に結びつけるかの典型的なメカニズムは以下のようになります。細胞が外部からの刺激（例えばホルモン、神経伝達物質、成長因子など）を受け取ると、その信号は細胞膜上の受容体によって感知され、細胞内へと伝達されます。この過程で、cAMPやカルシウムイオン（Ca2+）といったセカンドメッセンジャーが細胞内で増加します。これらのセカンドメッセンジャーは、細胞質のプロテインキナーゼ（PKAやCaMKなど）を活性化させます。活性化されたキナーゼは細胞核へと移行し、そこでCREBタンパク質の特定のセリン残基をリン酸化します。リン酸化によって活性化されたCREBは、核内のDNA上に存在するCRE領域に結合します。この結合は、CREBのbZIPドメインを介して行われます。DNAに結合したCREBは、さらにCREB結合タンパク質（CBP）などのコアクチベーターを呼び寄せ、これら複合体が標的遺伝子の転写を促進または抑制することで、細胞は受け取ったシグナルに応じた応答（例えば、特定のタンパク質の合成開始など）を示すのです。

脳機能と記憶形成における役割

CREBは全身の様々な組織で機能していますが、特に脳の機能、とりわけ記憶形成において重要な役割を担っていることが詳細に研究されています。神経細胞におけるCREBは、経験を長く保持するための長期記憶の形成に不可欠であると考えられています。この役割は、アメフラシ、キイロショウジョウバエ、ラット、マウスなど、幅広い生物種を用いた研究で強く支持されています。また、神経細胞間の結合効率が持続的に向上する現象である長期増強（LTP）の、特に「後期」と呼ばれる安定した段階にもCREBの機能が必要であることが示されています。さらに、CREBは薬物依存症の発症メカニズムや、心理的な依存状態の形成においても重要な因子として関与している可能性が指摘されています。

疾患との関連性

CREBの機能異常や発現量の変化は、いくつかのヒトの疾患と関連があることが示唆されています。遺伝性の神経変性疾患であるハンチントン病では、脳内でのCREBの機能が低下することが、病気の発症や進行に寄与する可能性が研究されています。また、CREBがその機能を発揮するために重要な役割を果たすコアクチベーターであるCBPをコードする遺伝子に変異がある場合、知的障害や特徴的な身体的特徴を伴うルビンシュタイン・テイビ症候群という稀な遺伝性疾患の原因となることが知られています。さらに、大うつ病性障害との関連も研究が進んでいます。いくつかの研究では、大うつ病患者の脳においてCREBの量が減少している可能性が示されており、動物モデルを用いた研究では、脳内でCREBの機能を高めることで、抗うつ薬と同様の行動改善が見られることが報告されています。うつ病に関わるとされるセロトニンやノルアドレナリンといった神経伝達物質による信号伝達経路もCREBの機能調節に関与しており、これらの神経伝達系の異常がCREBの機能低下を引き起こし、うつ病の病態に関与している可能性も考えられています。

概日リズムの調節における役割

CREBは、生物が約24時間周期で活動する概日リズムの調節においても重要な役割を果たします。特に、外界の光の信号を利用して体内時計を調整する光同調のメカニズムに深く関与しています。光の情報は、眼の網膜から脳の視交叉上核（SCN）へと伝達されます。SCNは哺乳類の体内時計の中枢であり、光信号を受け取ると、上述したようなシグナル伝達経路（セカンドメッセンジャーやキナーゼの活性化など）を介してCREBがリン酸化され活性化されます。活性化されたCREBは、体内時計を制御する主要な「時計遺伝子」であるPer1やPer2の転写を促進する因子として機能します。これにより産生されるPERタンパク質は、概日時計を外界の明暗サイクルに正確に同調させる役割を果たします。CREBが哺乳類の概日時計において中心的な役割を担うことは、1993年にマイケル・グリーンバーグによって初めて詳細に示され、その後、CREBのリン酸化部位に変異を持つマウスで体内時計の同調が困難になることが示されるなど、様々な研究によってその重要性が確立されています。

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