CTCF

転写抑制因子CTCF

概要

CTCFは、ヒトのCTCF遺伝子によってコードされる、11個のジンクフィンガーを持つ多機能な転写因子です。CCCTC結合因子とも呼ばれ、遺伝子の転写制御、インスレーター機能、V(D)J組換え、そして特にゲノムの高次構造の構築と維持といった、細胞内の幅広いプロセスに関与します。

発見

このタンパク質は、ニワトリのc-myc遺伝子の転写を負に制御する因子として初めて特定されました。DNA上の特定のCCCTCモチーフを含む繰り返し配列に結合することが見出されたことから、CCCTC結合因子と名付けられました。

機能と役割

CTCFの最も重要な役割の一つは、クロマチンの三次元的な折り畳み構造を形成・維持することです。CTCFはDNA鎖を束ねて「クロマチンループ」を作り出し、これによりゲノム内の離れた領域同士が空間的に近接することが可能になります。これらのループ構造は、遺伝子発現の調節に不可欠であり、エンハンサーとプロモーター間の適切な相互作用を制御したり、あるいは遮断したりする働きをします。CTCFはこのようなエンハンサー・プロモーター間の相互作用を防ぐ「インスレーター」機能の中心を担うと考えられています。また、活性な遺伝子領域と不活性なヘテロクロマチン領域の間にバリアを設定し、不要なクロマチン構造の拡大を阻止する役割も持ちます。さらに、CTCFはDNAを核膜周辺の核ラミナに固定するのにも関与します。

CTCFの結合は、個々の遺伝子の発現を促進することも抑制することも示されており、その影響は文脈によって異なります。CTCFがこれらの効果を主にクロマチンループ形成を介して間接的に引き起こすのか、あるいは直接的なメカニズムも持つのかについては、まだ完全に解明されていません。

CTCFは転写調節やクロマチン構造形成の他にも、RNAスプライシングやV(D)J組換えなど、多様な細胞プロセスに関与することが知られています。

DNAへの結合

CTCFは、CCGCGNGGNGGCAGという特定のコンセンサス配列に結合します。この配列特異性は、CTCFが持つ11個のジンクフィンガー構造によって決定されます。興味深いのは、この結合配列内のCpGサイトがメチル化されていると、多くの場合、CTCFの結合が阻害されるという点です。

ヒトゲノム中には、細胞種によって数万箇所に及ぶCTCF結合部位が存在します。CTCFが多様な配列に結合できるのは、11個のジンクフィンガーを柔軟に組み合わせて利用できる「多価タンパク質」としての特性によるものです。CTCFの結合部位は、ゲノム上のヌクレオソームの配置を決定する上でアンカーポイントとしても機能しうることが示唆されています。一部のヒト疾患、例えば男性不妊では、メチル化によるCTCF結合部位の喪失が病態に関与している可能性が指摘されています。

他のタンパク質との相互作用

CTCFは自身と結合してホモ二量体を形成することができ、これがDNAループ形成の一助となる可能性があります。また、環状構造タンパク質であるコヒーシンと強く共局在することが知られています。CTCFとコヒーシンの複合体は、クロマチンループを安定化させ、ゲノムの高次構造維持に中心的な役割を果たします。Yボックス結合タンパク質1など、他の因子との相互作用も報告されています。

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