Cullin

Cullin（キュリン）

Cullinは、細胞内で特定のタンパク質にユビキチンという小さな分子を付加するユビキチン化システムにおいて、中心的な役割を果たすタンパク質のファミリーです。このシステムは、不要になったタンパク質の分解を促したり、タンパク質の機能や局在を変化させたりするなど、多岐にわたる細胞機能の調節に関わっています。Cullinファミリーに属するタンパク質は、ユビキチンリガーゼ（E3）と呼ばれる酵素複合体の構造的な基盤となる足場として機能します。これらのタンパク質は、地球上のほぼ全ての真核生物で見つかっています。

Cullin-RINGユビキチンリガーゼ（CRL）とその生理機能

Cullinタンパク質は、RINGフィンガードメインを持つ別のタイプのタンパク質と結合することで、Cullin-RINGユビキチンリガーゼ（CRL）と呼ばれる大規模かつ多様なユビキチンリガーゼ複合体を構築します。CRL複合体は、細胞周期の進行、DNA修復、シグナル伝達など、非常に多くの細胞プロセスに関与しており、特にユビキチン化によるタンパク質の分解を標的とする機構において極めて重要な役割を担っています。その機能の範囲は広く、細胞の基本的な代謝調節であるグルコースの感知から、遺伝情報の複製、さらには個体の発生における四肢の形態形成や、概日リズムといった生命活動のリズム調節に至るまで、多種多様な生理機能の制御に関わっています。

CRL複合体の触媒活性を持つ核となる部分は、主にRINGタンパク質とCullinファミリーのメンバーによって構成されます。例えば、CUL1の場合、その分子のC末端側に位置するCullin相同ドメインがRINGタンパク質との結合を媒介します。RINGタンパク質は、ユビキチン分子を活性化して標的タンパク質に転移させる役割を持つユビキチン結合酵素（E2）がドッキングするための部位として機能すると考えられています。Cullin相同ドメインは、CRL複合体の一部を構成するCullinだけでなく、細胞質におけるp53タンパク質の局在に関与するCUL9（PARC）や、細胞周期制御に不可欠な後期促進複合体（APC/C）のサブユニットであるANAPC2など、他のタンパク質にも見られます。これらのCUL9やANAPC2も、単独または複合体の一部としてユビキチンリガーゼ活性を示すことが知られています。

一方、Cullinタンパク質のN末端側の領域は、ファミリー内で構造的な多様性が高く、この多様性が様々な種類の特異的なアダプタータンパク質との相互作用を可能にしています。これらのアダプタータンパク質が標的タンパク質を認識し、CRL複合体へと誘導することで、CRLは特定の標的タンパク質を選択的にユビキチン化することができるのです。

ヒトにおけるCullinファミリーの種類

ヒトのゲノム中には、Cullinをコードする遺伝子が8種類同定されています。それぞれが異なるユビキチンリガーゼ複合体の中心的な構成要素となります。

CUL1: SCF複合体（SKP1-CUL1-F-box protein complex）の一部を形成します。
CUL2: エロンギンC（Elongin C）やSOCSボックスドメインを持つタンパク質と共に、ECS複合体（Elongin C-CUL2-SOCS-box complex）を形成します。
CUL3: BTBドメインを持つ特定のアダプタータンパク質と結合し、CUL3-BTBドメインタンパク質複合体を構築します。
CUL4A および CUL4B: これらもそれぞれ特有の複合体を形成します。
CUL5: 複数のアダプタータンパク質と複合体を形成します。
CUL7: CUL7固有の複合体に関与します。
* CUL9: PARC（p53-associated parkin-like cytoplasmic protein）という別名でも知られています。

Cullinファミリーとは系統的に少し離れた関係にあるタンパク質として、ANAPC2（APC2）が存在します。このタンパク質は、細胞周期の進行を調節する後期促進複合体（APC/C）の重要なサブユニットの一つです。前述のCUL1, CUL2, CUL3, CUL4A, CUL4B, CUL5, CUL7は、それぞれが複数のサブユニットからなるユビキチンリガーゼ複合体の中核を形成しています。

NEDD8による修飾（NEDD化）

ANAPC2を除くほとんどのCullinファミリータンパク質は、NEDD8と呼ばれるユビキチンと構造が類似した小さなタンパク質による翻訳後修飾を受けます。この修飾はNEDD化と呼ばれ、Cullinタンパク質上に存在する特定の保存されたリジン残基に、NEDD8分子が共有結合によって付加されることで起こります。NEDD8（出芽酵母ではRub1）は、酵母においてSCF複合体のCUL1に相当するタンパク質（Cdc53）に結合するものとして初めて発見されました。現在では、NEDD8によるCullinの修飾は、後生動物における細胞周期の正確な制御機構や、胚発生を含む様々な発生過程において、根本的に重要な調節経路であることが明らかにされています。NEDD化は、CRL複合体の組み立てや構造安定性、さらにはアダプタータンパク質やユビキチン結合酵素（E2）との相互作用を調節することで、CRLの活性を制御する重要なメカニズムと考えられています。

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