Ran (タンパク質)

Ran（RAs-related Nuclear protein）

Ranは、RAs関連核タンパク質（RAs-related Nuclear protein）として知られ、ヒトにおいては_RAN_遺伝子の情報に基づいて作られるタンパク質です。細胞内で中心的な役割を果たす「低分子量GTPアーゼ」の一種であり、特に核と細胞質の間で行われる物質の輸送や、細胞が分裂する際の重要なイベントである有糸分裂に深く関わっています。約25キロダルトン（kDa）という比較的小さな分子であり、細胞の増殖や維持に不可欠な機能を持っています。

Ranサイクルとその重要性

細胞内におけるRanの働きは、その分子が結合しているヌクレオチドの種類によって大きく変化します。Ranは、グアノシン三リン酸（GTP）が結合した「GTP結合型」と、グアノシン二リン酸（GDP）が結合した「GDP結合型」という、いわばオンとオフのスイッチのような状態を切り替えています。この状態変化を制御するのが、「Ranサイクル」と呼ばれる一連の反応です。

RanGDPにGTPを結合させてRanGTPへと変換する役割を担うのは、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）であるRCC1（RanGEFとも呼ばれます）です。一方、RanGTPが結合しているGTPを加水分解してGDPへと戻す働きを促進するのが、GTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）であるRanGAPと、それに協力するRan結合タンパク質（RanBP）との複合体です。このRanGAPによるGTPの加水分解がRanサイクルを閉じ、Ranを再びRanGDPの状態に戻します。

細胞内ではRan分子自体は比較的自由に動き回ることができますが、Ranのオン・オフを切り替えるRCC1とRanGAPは、細胞内の異なる場所に固定されています。具体的には、RCC1は細胞核内のクロマチン（DNAとタンパク質の複合体）に強く結合しています。これに対し、RanGAPは、動物細胞では核膜にある核膜孔複合体の細胞質側に結合しています（酵母では細胞質、植物では核膜に位置します）。このRanGAPの局在には、SUMO修飾や、核膜孔複合体の構成要素であるヌクレオポリンNup358（RanBP2）との相互作用が関わっています。

これらの因子が異なる場所に局在することで、核の内側ではRanGTPが多く存在し、核の外側（細胞質）ではRanGDPが多く存在する、という特徴的な濃度勾配が細胞内に作り出されます。Ran自身も細胞質よりも核内で濃度が高いことが知られています。細胞質で生まれたRanGDPは、NTF2（Nuclear Transport Factor 2）という因子によって核内へと運ばれ、そこで核内のRCC1によって再びRanGTPへと変換されます。このRanGTPとRanGDPの濃度勾配こそが、核と細胞質の間の物質輸送の方向性を決定する重要なシグナルとして機能するのです。

間期における核輸送の制御

細胞が成長してDNAを複製し、分裂の準備を進める間期において、Ranは細胞核と細胞質の間で様々な分子が行き来するプロセスを厳密に制御しています。Ranは、核輸送を仲介するキャリアー分子であるカリオフェリン（インポーチンやエクスポーチンなどが含まれます）と協調して働きます。

細胞質で作られたタンパク質の中で、核で働く必要のあるもの（核局在化シグナルを持つもの）は、インポーチンというカリオフェリンに結合し、核膜孔を通って核内へ運ばれます。核内に入ると、そこで豊富に存在するRanGTPがインポーチンに結合します。このRanGTPの結合によりインポーチンは積み荷であるタンパク質を放出し、核内への輸送が完了します。

一方、核で作られたRNAやタンパク質の中で、細胞質へ運ばれる必要のあるもの（核外輸送シグナルを持つもの）は、エクスポーチンという別のカリオフェリンに結合します。この核外への輸送には、核内に存在するRanGTPが必須であり、積み荷分子、エクスポーチン、そしてRanGTPが三者複合体を形成して核膜孔を通過し、細胞質へと移動します。細胞質側では、RanGAPによってRanGTPがRanGDPへと加水分解されます。このRanGDPへの変化が複合体の結合を不安定にし、積み荷である分子がエクスポーチンから解離・放出され、細胞質への輸送が完了します。

このように、RanはRanGTP/GDPのスイッチング状態を核内と細胞質で偏らせることで、核への輸送と核からの輸送という逆向きのプロセスを、それぞれ効率的かつ方向性をもって駆動しているのです。

有糸分裂における働き

細胞が分裂する有糸分裂の間、Ranサイクルは細胞の形がダイナミックに変化する中で、特に染色体を正確に分配するための「紡錘体」の組み立てや、分裂後に新しい核を形成するプロセスに関わります。

有糸分裂の前期に入ると、細胞核を囲む核膜は一時的に崩壊し、間期に存在したRanGTP/GDPの急峻な濃度勾配は失われます。しかし、RanGEFであるRCC1はクロマチン（染色体）に結合したままであるため、染色体の周囲ではRanGTPの濃度が高い状態が維持されます。RanBP2（Nup358）やRanGAPといったRanサイクル関連因子も、キネトコアと呼ばれる染色体上の特定の構造へと移動することが知られており、紡錘体を構成する微小管が染色体に適切に結合するのを助けていると考えられています。

さらに、染色体周辺で高濃度に存在するRanGTPは、間期の核輸送システムと類似したメカニズムで紡錘体の組み立てを促進します。紡錘体の形成に必要なNuMAやTPX2といった因子は、通常はインポーチンと結合することで不活性化されています。しかし、染色体周辺のRanGTPはインポーチンに結合し、これらの紡錘体形成因子をインポーチンから解離させることで活性化し、紡錘体の形成を促進するのです。

有糸分裂の後期から終期にかけて、染色体は娘細胞へと分配されます。終期には、失われた核膜が再び形成されますが、この過程における小胞の融合や膜の伸長にもRanの働きが関わっており、特にRanGTPの加水分解とヌクレオチド交換が不可欠であることが示されています。

疾患との関連

Ranは細胞の基本的な機能に加えて、特定の疾患の発症メカニズムにも関与する可能性が指摘されています。例えば、Ranはアンドロゲン受容体（AR）の働きを助けるコアクチベーター（ARA24とも呼ばれます）として機能することが知られています。しかし、ARの分子内に存在するポリグルタミン配列が異常に伸長すると、RanとARの結合様式が変化し、Ranのコアクチベーターとしての機能が低下することが示唆されています。このARのポリグルタミン伸長は、神経変性疾患である球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の原因となります。したがって、Ranのコアクチベーター機能の喪失が、SBMAにおける部分的なアンドロゲン不応性の一因となっている可能性が考えられています。

発現の調節

Ranの細胞内での量、すなわち発現は、マイクロRNAと呼ばれる小さなRNA分子によって精密に調節されています。例えば、miR-10aというマイクロRNAがRanのメッセンジャーRNAに結合することで、Ranタンパク質の合成が抑制されることが報告されています。

まとめ

Ranは、Rasスーパーファミリーに属する低分子量GTPアーゼとして、Ranサイクルを通じてGTP結合状態を巧みに制御し、細胞内に特有の濃度勾配を形成します。この勾配を利用して、間期には核と細胞質間の物質輸送の方向性を決定し、有糸分裂期には紡錘体形成や核膜再形成といった重要なプロセスを推進します。さらに、特定の疾患の発症にも関わる可能性が示されており、細胞機能の維持と生命現象の多くの側面において、Ranは極めて重要な役割を担っている分子と言えます。

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