免疫原性

免疫原性（めんえきげんせい、Immunogenicity）

免疫原性とは、生物の体内に侵入した異物、特に抗原が、その生体において免疫応答を誘導する能力を指します。この能力には、生体にとって有益な場合と、好ましくない結果をもたらす場合があります。

望ましい免疫原性

一般的に望ましいとされる免疫原性は、ワクチンの接種によって引き起こされる免疫応答に関連しています。ワクチンに含まれる抗原が免疫系を刺激することで、特定の病原体に対する防御的な免疫記憶が形成されます。これにより、将来その病原体に再び曝露された際に、速やかかつ効果的な免疫反応が起こり、発病を防いだり、症状を軽減したりすることが可能になります。ワクチンの有効性は、その免疫原性の高さに大きく依存しており、ワクチン開発における最も重要な課題の一つです。

望ましくない免疫原性

一方、望ましくない免疫原性とは、治療目的で投与された抗原（例えば、タンパク質性のバイオ医薬品など）に対して生体が免疫応答を起こしてしまう状態を指します。この免疫反応の結果、抗薬物抗体（ADA, Anti-Drug Antibody）と呼ばれる抗体が産生されることがあります。ADAが治療薬に結合すると、その薬効が中和されたり、体内からの排泄が促進されたりすることで、治療効果が著しく低下したり、全く得られなくなったりします。さらに、ADAの産生は、アレルギー反応や自己免疫疾患のような予期せぬ有害作用を引き起こす可能性もあります。

新規のタンパク質治療薬を開発する上で、その免疫原性の可能性を事前に予測することは大きな課題です。また、ワクチンの場合でも、免疫原性が年齢や人種・地域によって異なることが知られています。例えば、先進国での免疫原性データが、開発途上国や新興国の集団にそのまま当てはまるとは限りません。世界保健機関（WHO）も指摘するように、動物実験や試験管内での実験（in vitroモデル）だけでは、ヒトにおける実際の免疫応答を完全に予測することは難しいため、対象となる集団での臨床的な調査が不可欠となります。

抗原の種類と免疫原性

免疫原性は、抗原となる物質の種類によって大きく異なります。脂質や核酸の多くは比較的小さな分子であり、単独では強い免疫原性を持ちません。これらの分子が免疫応答を誘導するためには、しばしばタンパク質や多糖類といった他の分子と結合し、複合体を形成する必要があります。タンパク質や一部の多糖類は比較的強い免疫原性を持ち、主に液性免疫（抗体産生）を誘導します。また、タンパク質や一部の脂質・糖脂質は、細胞性免疫を誘導する抗原としても機能します。一般的に、タンパク質は多糖類に比べて非常に高い免疫原性を持つことが知られています。

免疫原性に影響する抗原の特性

抗原の免疫原性は、その分子が持つ様々な物理化学的な特性によって影響を受けます。主な要因として以下のようなものが挙げられます。

系統発生距離: 生体と抗原の由来生物種との進化上の距離が遠いほど、免疫原性が高くなる傾向があります。
分子サイズ: ある程度以上の大きさを持つ分子ほど、免疫原性が高くなります。
エピトープ密度: 免疫細胞が認識する部位（エピトープ）が密に存在するかどうか。
化学組成と不均一性: 分子の構成成分や構造の複雑さ。
タンパク質の構造: 一次構造だけでなく、立体構造（高次構造）も重要です。
合成ポリマー: 天然分子とは異なる特性を持つ合成分子。
D-アミノ酸: 天然に存在するものとは異なる立体配置のアミノ酸。
分解性: 抗原提示細胞によって処理され、T細胞に提示されるペプチド断片になりやすいかどうか。

T細胞エピトープの役割

抗原性、特に細胞性免疫応答を誘導する上では、T細胞エピトープの存在が重要な要素となります。T細胞エピトープは、抗原提示細胞（APC）によって処理された後、主要組織適合遺伝子複合体（MHC, ヒトではHLA）分子と結合して細胞表面に提示され、T細胞受容体によって認識されます。T細胞エピトープがMHC分子と強く結合するほど、細胞表面に提示される可能性が高くなり、特定のT細胞クローンが活性化されやすくなります。

しかし、このT細胞エピトープは、治療用タンパク質薬に対する望ましくない免疫原性（ADA産生や自己免疫疾患など）を引き起こす原因ともなり得ます。例えば、治療薬として投与されたタンパク質がAPCに取り込まれ、ペプチド断片に分解された中に、自己のタンパク質とは異なるT細胞エピトープが存在する場合、それを非自己と認識したT細胞が活性化されます。これがB細胞の活性化を助け、治療薬に対するADA産生につながったり、あるいは自己組織に対する免疫応答を誤って誘導したりすることがあります。例としては、組換え型トロンボポエチンによる自己免疫性血小板減少症や、特定製剤のエリスロポエチン製剤に関連した純粋赤芽球癆などが報告されています。

モノクローナル抗体の免疫原性

がんや自己免疫疾患などの治療に広く用いられているモノクローナル抗体（mAb）も、タンパク質であるため免疫原性の問題に直面します。特にマウス由来のmAbは、ヒトにとって異物性が高いため強い免疫原性を示し、治療効果が限定されたり、重篤なアレルギー様の急性輸液反応を引き起こしたりすることがありました。急性輸液反応の正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、mAbと体内の抗原との相互作用が、免疫グロブリンE（IgE）抗体の産生を促進し、IgEが肥満細胞に結合して脱顆粒を引き起こすことで、アレルギー症状や炎症性サイトカインの放出を誘発するという仮説があります。

この免疫原性を低減するために、遺伝子工学的手法が開発されました。マウスmAbの定常領域や、特に異物性の高い相補性決定領域（CDR）の一部をヒトの対応する配列に置き換えることで、キメラ抗体やヒト化抗体が作製されるようになりました。これにより、マウスmAbに比べて免疫原性は大幅に低下しましたが、完全に免疫原性が消失したり、常に望ましい免疫原性のみが得られるわけではなく、完全ヒト化抗体でも免疫原性の問題が起こることはあります。

免疫原性の評価方法

治療薬の免疫原性のリスクを評価するためには、様々なアプローチが用いられます。その一つがインシリコ（計算機上）スクリーニングです。特に、望ましくない免疫原性の主要な原因の一つであるT細胞エピトープの含有量を、計算機アルゴリズムを用いて予測する手法が進歩しています。

インシリコツールでは、評価対象のタンパク質配列を、短いペプチド断片（例えば9個のアミノ酸からなるノナマー）に分解し、それぞれの断片が主要なヒトのMHC（HLA）分子にどの程度の親和性で結合するかを予測します。ヒトの遺伝的背景の多様性を考慮し、複数の代表的なHLAタイプへの結合能が評価されます。タンパク質全体を通して、HLAへの結合親和性が高いペプチド断片（潜在的なT細胞エピトープ）がどれだけ存在し、どの程度密に分布しているかを解析することで、そのタンパク質の全体的な「免疫原性スコア」や、特にリスクの高い領域（「クラスター」）を推定することが可能です。

このインシリコ評価は、新規タンパク質医薬品開発の早期段階で、候補分子の免疫原性リスクを評価し、より低リスクの候補を選択したり、リスクの高い領域を改変したりするために利用されています。多くのバイオテクノロジー企業が、前臨床試験のプロセスにインシリコ免疫原性評価を組み込んでいます。

免疫原性の評価と制御は、ワクチンの有効性向上や、タンパク質性治療薬の安全性・有効性確保にとって、極めて重要な研究課題です。