エムラクリジン

エムラクリジン（Emraclidine）

エムラクリジンは、アッヴィの完全子会社であるセレベル・セラピューティクスが開発を進めている、統合失調症およびアルツハイマー型認知症を対象とした開発段階の薬剤です。開発コードはCVL-231として知られています。既存の抗精神病薬とは異なる作用機序を持つ点が特徴であり、新たな治療選択肢として期待されていました。

作用メカニズム

この薬剤は、脳内に存在するムスカリン性アセチルコリン受容体のうち、特にM4サブタイプに対してポジティブアロステリックモジュレータ（PAM）として作用します。ポジティブアロステリックモジュレータとは、受容体の本来の活性化物質（この場合はアセチルコリン）が存在する際に、その作用を増強する働きを持つ分子です。M4受容体は、特に脳の線条体と呼ばれる部位に多く発現しており、アセチルコリンやドーパミンといった神経伝達物質の調節に重要な役割を果たしています。

統合失調症における精神病症状は、これらの神経伝達物質、特にドーパミン系の機能異常と関連が深いと考えられています。エムラクリジンがM4受容体を活性化することで、線条体における神経伝達物質のバランスを整えることが期待されています。他のムスカリン受容体と比較して、M4受容体が線条体に選択的に多く分布しているという特性が重要です。この選択性により、エムラクリジンは従来の抗精神病薬が標的とするドーパミンD2/D3受容体を直接阻害することなく、間接的にドーパミンレベルを調節できると考えられています。この作用経路は、従来の薬剤で見られる錐体外路症状などの不要な副作用を軽減させる可能性を示唆しており、その点が大きな利点として注目されていました。

開発経緯

エムラクリジンは、元々セレベル・セラピューティクスによって開発が進められていました。2022年12月には、第1b相臨床試験の良好な結果が医学雑誌「ランセット」に掲載され、そのポテンシャルが広く知られるようになりました。その後、開発会社のセレベル・セラピューティクスは、2024年8月に大手製薬企業であるアッヴィによって買収され、その完全子会社となりました。これにより、エムラクリジンの開発はアッヴィの傘下で継続されることになりました。

臨床試験

エムラクリジンの有効性と安全性を評価するため、複数の臨床試験が実施されています。

第1b相臨床試験

統合失調症患者を対象とした第1b相臨床試験の結果は、「ランセット」に発表されました。この試験では、エムラクリジンを1日1回30mg、または1日2回20mgで6週間投与した場合の有効性が評価されました。主要評価項目の一つであるPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）合計スコアの改善度において、エムラクリジン投与群はプラセボ群と比較して有意な改善を示しました。具体的には、プラセボ群からの改善度が、1日1回30mg群では平均12.7ポイント（p=0.023）、1日2回20mg群では平均11.1ポイント（p=0.047）でした。

安全性に関しては、治療期間中に報告された有害事象の発生率は、エムラクリジン両用量群ともにプラセボ群と同程度でした。最も頻繁に報告された有害事象は頭痛で、プラセボ群で26%、1日1回30mg群で30%、1日2回20mg群で26%の患者に認められました。

第2相臨床試験（EMPOWER-1試験およびEMPOWER-2試験）

第1b相試験の結果を受け、統合失調症を対象としたより大規模な第2相臨床試験であるEMPOWER-1試験およびEMPOWER-2試験が実施されました。これらの試験では、エムラクリジンの複数の用量（EMPOWER-1では10mg, 30mg、EMPOWER-2では15mg, 30mg）がプラセボと比較されました。主要評価項目は、投与開始から6週目のPANSSスコアのベースラインからの変化量でした。

2024年11月11日に発表された試験結果によると、残念ながら両試験ともに主要評価項目を達成できませんでした。EMPOWER-1試験では、プラセボ群のPANSSスコアが平均13.5点減少したのに対し、エムラクリジン10mg群は平均14.7点減少（プラセボとの差 -1.2）、30mg群は平均16.5点減少（プラセボとの差 -3.0）となりましたが、これらの差は統計的な有意差として認められませんでした。EMPOWER-2試験においても同様に、プラセボ群の平均16.1点減少に対し、エムラクリジン15mg群は平均18.5点減少（プラセボとの差 -2.4）、30mg群は平均14.2点減少（プラセボとの差 +1.9）となり、統計的に有意な差は確認されませんでした。

この第2相試験の主要評価項目未達という結果は、エムラクリジンの今後の開発計画に影響を与える可能性があります。

関連情報

エムラクリジンと同様にムスカリン受容体を標的とする開発中の抗精神病薬候補としては、キサノメリン-トロスピウムやNBI-1117568などが存在し、新たな作用機序を持つ精神疾患治療薬の開発競争が進められています。

結論

エムラクリジンは、ムスカリン性M4受容体への作用を介して統合失調症などの精神疾患治療を目指す薬剤候補として期待されていましたが、直近の第2相臨床試験において統計的に有意な有効性を示すことができませんでした。今後、この結果を受けて開発がどのように進められるのか、あるいは開発が継続されるのかが注目されます。

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