ギボシラン

ギボシラン（Givosiran）は、遺伝性疾患である成人の急性肝性ポルフィリン症（Acute Hepatic Porphyria; AHP）の治療を目的とした薬剤です。AHPは、体内で酸素運搬などに不可欠なヘムという分子が合成される代謝経路において、特定の酵素が遺伝的に欠損していることで発症する病気の総称です。

急性肝性ポルフィリン症（AHP）とは

AHPでは、ヘム合成経路の中間段階で代謝が進まず、特にアミノレブリン酸（ALA）やポルフォビリノーゲン（PBG）といった物質が過剰に体内に蓄積します。これらの蓄積した中間体は神経毒性を持つことが知られており、激しい腹痛、手足の麻痺、精神症状、頻脈など、生命を脅かす可能性のある急性の神経学的発作を引き起こします。AHPは原因となる酵素の欠損の種類によって4つの病型に分類されますが、いずれの病型においても、発作時にはヘム合成経路の最初の段階を触媒する酵素である5’-アミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）の遺伝子発現が異常に亢進し、これがALAやPBGの過剰産生に繋がることが病態の根幹にあります。

ギボシランの作用機序

ギボシランは、このALAS1の過剰な働きを抑制することを目的として開発された薬剤です。ギボシランは「低分子干渉RNA（small interfering RNA; siRNA）」と呼ばれる種類の医薬品であり、特定の遺伝子からタンパク質が合成される過程を妨害する作用を持っています。

具体的には、ギボシランは細胞内でALAS1の設計図となる伝令RNA（messenger RNA; mRNA）に特異的に結合します。この結合により、ALAS1 mRNAは分解されやすくなり、ALAS1タンパク質の合成が抑制されます。ALAS1酵素の量が減少することで、ヘム合成経路全体の最初のステップが抑制され、結果としてALAやPBGの過剰な産生が抑えられます。これにより、血液中のALAおよびPBG濃度が低下し、急性発作の原因となる毒性物質の蓄積を防ぎ、AHPの症状を軽減すると考えられています。

ギボシランが全身に投与された後、効率的に肝臓（AHPにおいてALAS1の発現が病態形成に大きく関与する主要な臓器）に運ばれるよう、薬剤にはN-アセチルガラクトサミンという分子が結合しています。これは肝臓細胞表面にあるアシアロ糖タンパク質受容体に特異的に結合し、薬剤の肝臓への取り込みを促進する働きをします。

承認状況と位置づけ

ギボシランは、AHPの治療薬として、米国で2019年11月に初めて承認されました。米国では、重篤な疾患に対する画期的な治療法となる可能性があるとして、「画期的新薬（Breakthrough Therapy）」に指定され、迅速な開発・審査が進められました。日本では、医療上の必要性が高いにもかかわらず患者数が極めて少ない「希少疾病用医薬品」として2020年6月に指定された後、2021年6月に成人における急性肝性ポルフィリン症の治療薬として製造販売が承認されています。

効能・効果

日本および米国において、ギボシランは成人の急性肝性ポルフィリン症の治療を効能・効果としています。

副作用

ギボシランの使用にあたっては、いくつかの注意すべき副作用が報告されています。特に重大な副作用とされているものには以下のようなものがあります。

アナフィラキシー（0.9%）：全身性の重いアレルギー反応で、迅速な対応が必要です。
肝機能障害（13.5%）：血液検査でALT（GPT）、AST（GOT）、γ-GTPといった肝臓の機能を示す酵素の値が上昇するなど、肝機能の異常が認められることがあります。
* 腎機能障害（13.5%）：血清クレアチニン値の上昇や糸球体濾過率（GFR）の低下といった腎機能を示す検査値の異常が見られたり、慢性腎臓病の発症や悪化に繋がる可能性が報告されています。

これらの副作用以外にも、様々な症状が現れる可能性があるため、投与中は体調の変化に十分注意し、異常が認められた場合には速やかに医師に相談することが重要です。

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