コザック配列

コザック配列

コザック配列（Kozak sequence）は、生化学者のマリリン・コザック博士によって特定された、真核生物のメッセンジャーRNA（mRNA）上に現れる特徴的なヌクレオチド配列です。この配列は、主に細胞内でタンパク質が合成されるプロセス、すなわち翻訳の開始に関与しています。

役割と特徴

タンパク質合成はリボソームと呼ばれる細胞小器官が行いますが、リボソームがmRNA上のどこから翻訳を始めるかを決定する際に、コザック配列が重要な役割を果たします。具体的には、リボソームのサブユニットがmRNAと結合し、翻訳を開始する適切な開始コドン（AUG）を見つけるための手がかりとなります。

ただし、コザック配列は厳密に固定された配列ではなく、多くのmRNAで多少の不一致が見られます。しかし、不一致がある場合でも翻訳は開始されることが多いです。

脊椎動物のコザック配列の典型的なパターンは(gcc)gccRccAUGGと表現されます。ここでAUGは実際に翻訳が開始される開始コドンを示し、Rはプリン塩基（アデニンまたはグアニン）を表します。このパターンの中で、開始コドンの3塩基上流にあるR（位置-3）と、開始コドンの直後のG（位置+4）が特に翻訳開始効率に強く影響することが知られています。配列の位置は、開始コドンAUGの最初のアデニン（A）を+1として数えられます（0の位置は存在しません）。

翻訳開始のメカニズム

真核生物における翻訳開始は、通常、リボソームの小サブユニットが翻訳開始因子や開始用tRNAと複合体を作り（43S複合体）、mRNAの5'末端にあるキャップ構造に結合することから始まります。その後、この複合体はmRNA上を5'側から3'側へとスキャンしながら、開始コドンを探します。適切な開始コドンが見つかると、そこにリボソームの大サブユニットが結合し、翻訳が開始されます。

理論上は、最も5'末端に近いAUGが最初に認識されそうですが、実際にはより下流のAUGから翻訳が始まるケースも多く見られます。これは、開始コドンの認識に加えて、コザック配列のような周囲の塩基配列や他の翻訳開始因子が、翻訳開始部位の最終的な決定に関与しているためだと考えられています。コザック配列は、このような翻訳開始部位決定機構の一端を反映していると考えられていますが、その詳細な仕組みはまだ完全に解明されていません。

配列の「強さ」

コザック配列は不一致があっても機能しますが、その配列がどれだけ典型的なパターンに近いかによって、合成されるタンパク質の量が影響を受けることが分かっています。この影響の度合いは、コザック配列の「強さ」として表現されます。

配列の「強さ」は、単に不一致の数だけで決まるわけではなく、特定の塩基位置の重要度が異なります。開始コドンであるAUGはもちろん必須ですが、「強い」コザック配列は一般的に、-3位にプリン塩基（AまたはG）が存在し、かつ+4位にグアニン（G）が存在する場合を指します。これらの条件の片方のみを満たす場合は「妥当な」配列、両方とも満たさない場合は「弱い」配列とされることがあります。

さらに、-1位や-2位のシトシン（C）もある程度の寄与があるとされています。また、-6位のグアニンも翻訳開始に重要な役割を果たす可能性が指摘されています。コザック配列の強さが異なることで翻訳効率を調節することは、遺伝子の発現量を制御するメカニズムの一つとして進化したと考えられています。Lmx1b遺伝子のように「弱い」コザック配列を持つ遺伝子の場合、リボソームが開始部位を正確に認識するためには、mRNA上の他の特徴も必要になることがあります。

臨床的意義

コザック配列の変異がヒトの遺伝性疾患の原因となることもあります。例えば、βグロブリン遺伝子の-6位におけるグアニンからシトシンへの変異は、血液疾患であるサラセミアの一種を引き起こすことが報告されています。これは、コザック配列における病原性の変異として最初に見出された例の一つです。

生物種による違い

コザック配列はもともと脊椎動物の研究から見出されましたが、その後の研究により、酵母を含む広範な真核生物においても類似した共通配列が存在することが確認されています。生物種によって共通配列のパターンには違いが見られますが、特に-3位のプリン塩基（特にアデニン）は多くの真核生物で高度に保存されています。

ただし、コザック配列の一致度合いとタンパク質合成量の相関は、哺乳類ほど他の生物種では一貫していない場合もあります。例えば、出芽酵母を用いた実験では、遺伝子によってはコザック配列の違いでタンパク質量が大きく変動するケースがある一方、全体として統一的な傾向は見られないという報告もあります。

コザック配列は、原核生物の翻訳開始に関わるシャイン・ダルガノ配列や、cap非依存的な翻訳開始に関わる内部リボソーム導入部位（IRES）とは異なる機能を持つ配列であり、混同しないことが重要です。

参考文献

Kozak M (1990). Downstream secondary structure facilitates recognition of initiator codons by eukaryotic ribosomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 87(21):8301-5.
Kozak M (1991). An analysis of vertebrate mRNA sequences: Intimations of translational control. J Cell Biol. 115(4):887-903.
* Kozak M (2002). Pushing the limits of the scanning mechanism for initiation of translation. Gene. 299: 1-34.

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