サイクリンA

サイクリンA（英: cyclin A）は、細胞が増殖する上で不可欠な細胞周期の進行を司るサイクリンファミリーに属する重要なタンパク質です。細胞が生存し適切に機能するためには、その遺伝情報であるDNAを正確に複製し、誤りなく娘細胞へ分配する必要があります。この一連の過程である細胞周期は、様々な分子が複雑に連携しながら厳密に制御されていますが、その中心的な役割を担う要素の一つがサイクリンAです。サイクリンAは、細胞周期の中でも特に重要な二つの段階、すなわちDNAが複製されるS期と、細胞分裂の準備が整うG2期から実際の細胞分裂であるM期への移行において、それぞれ異なる形でその進行を制御します。

発見と多様性

サイクリンAは、1983年にウニの胚から初めて同定されました。その後、ショウジョウバエ、ツメガエル、マウス、そしてヒトといった高等真核生物において、サイクリンAに類似した機能を持つホモログが見つかっています。しかし、酵母のような単細胞生物ではサイクリンAの存在は確認されていません。高等真核生物におけるサイクリンAには、主に二つのタイプが存在します。

サイクリンA1: 胚発生の初期段階や減数分裂が起こる細胞で主に発現する胚特異的な型です。
サイクリンA2: 活発に細胞分裂を行う体細胞で主に発現する体細胞型です。

ショウジョウバエには1種類のサイクリンA遺伝子しか同定されていませんが、ツメガエル、マウス、ヒトなどではこれら二つの異なるタイプのサイクリンAが存在します。

細胞周期進行における役割

サイクリンAは、細胞周期を調節する中心的な酵素であるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と結合することで、その酵素活性を高めます。サイクリンとCDKは、それぞれのタンパク質内に保存された特定の領域、すなわちサイクリンの「サイクリンボックス」領域とCDKの「PSTAIRE」領域の相互作用によって強固な複合体を形成します。このサイクリン/CDK複合体が、細胞周期の次の段階への移行に必要なリン酸化反応などを実行します。

サイクリンファミリーの中でも、サイクリンAは唯一、細胞周期の二つ以上の異なる段階を制御する能力を持つタンパク質です。この多様な機能は、サイクリンAが細胞周期の進行に応じて異なるCDKと結合することで実現されています。具体的には、DNA複製が行われるS期を維持するためにはCDK2との結合が、そしてG2期からM期への移行を促進するためにはCDK1との結合が必要です。

S期での機能

DNAの複製が行われるS期の間、サイクリンAは細胞の核内に存在しています。細胞がG1期からS期へ移行するにつれて、サイクリンAはCDK2と複合体を形成し、それまで主に働いていたサイクリンE/CDK2複合体と置き換わります。サイクリンE/CDK2はDNA複製を開始するための初期段階、特に複製前複合体の構築に関与しますが、サイクリンA/CDK2複合体の量が増加し閾値に達すると、サイクリンE/CDK2による更なる複製前複合体の構築を終結させます。その後、十分に活性化したサイクリンA/CDK2複合体がDNA複製の開始を誘導します。

さらに、S期におけるサイクリンAの重要な役割として、DNAが細胞周期中に一度だけ複製されるように保証する機能があります。これは、サイクリンA/CDK2複合体がDNA複製に関わる特定の構成要素（例えばCDC6など）をリン酸化することで、新たな複製複合体の組み立てを抑制すると考えられています。サイクリンA/CDK2の活性がサイクリンE/CDK2の働きを阻害するため、DNA複製が適切に進むためには、サイクリンEの活性化に続いてサイクリンAが適切なタイミングで活性化されることが極めて重要であり、この過程は厳密に調節されています。

G2期からM期への移行における役割

S期が終わりに近づくと、サイクリンAはCDK2に加えてCDK1とも結合するようになります。サイクリンA/CDK1複合体は、S期後半からG2期の終わりまで存在し、主に有糸分裂の開始に必要なサイクリンB/CDK1複合体の活性化や安定化に関与すると考えられています。サイクリンB/CDK1が十分に活性化されると、サイクリンAの役割は終わり、ユビキチン経路によって速やかに分解されます。サイクリンA/CDK1複合体の分解は、その後の有糸分裂からの離脱（終期から細胞質分裂へ）を誘導するシグナルとなります。

興味深いことに、かつてサイクリンA/CDK2複合体は核内に限定されS期の進行にのみ関与すると考えられていましたが、最近の研究により、G2期終盤にこの複合体が細胞の中心体へ移動することが明らかになりました。中心体は細胞分裂において紡錘体の形成に関わる重要な細胞小器官です。中心体へ局在したサイクリンA/CDK2複合体は、同じく中心体へ移動するサイクリンB/CDK1の動きを調節することで、有糸分裂の開始や進行のタイミングを調整する役割を果たしている可能性が示唆されています。ショウジョウバエやツメガエルの胚を用いた研究でも、サイクリンAがG2期からM期への移行に不可欠であることが示されています。

発現調節

サイクリンAの細胞内における量は、その転写レベルで厳密に制御されており、細胞周期の進行と同期しています。サイクリンAの遺伝子からの転写が始まるのは、細胞がG1期からS期へ進むための決定的な節目であるR点（制限点）を通過するのとほぼ同時です。転写の活性はS期の中盤にピークに達し、G2期後半には急激に低下します。

E2FとRbによる制御

サイクリンAの転写調節は、主に転写因子E2Fとその抑制因子であるRbタンパク質によるネガティブフィードバック機構によって行われています。E2Fは、サイクリンAを含む多くの重要なS期関連遺伝子の転写を活性化する役割を持ちます。G1期の大半では、サイクリンAの転写は抑制されており、その理由は、低リン酸化状態のRbタンパク質がE2Fに結合し、E2Fの働きを妨げているためです。細胞がR点を通過すると、サイクリンDやサイクリンEを含むサイクリン/CDK複合体がRbをリン酸化します。高リン酸化状態になったRbはE2Fとの結合力が弱まり、E2Fが解放されます。解放されたE2FはサイクリンA遺伝子のプロモーター領域に結合し、サイクリンAを含むS期に必要な様々な遺伝子の転写を開始させます。

E2Fは、サイクリンAのプロモーターにある特定の領域（cell-cycle-responsive element: CCRE）に結合しているリプレッサー分子を排除することで、転写を可能にします。こうして合成されたサイクリンAが、CDK2と複合体を形成し細胞内に一定量蓄積すると、サイクリンA/CDK2複合体自身がE2Fをリン酸化するようになります。このE2Fのリン酸化はE2Fの転写活性を抑制し、サイクリンAの転写を停止させるというネガティブフィードバックループを形成し、サイクリンAの量を適切に制御しています。

p53とp21による制御

サイクリンAの転写は、がん抑制タンパク質として知られるp53によっても間接的に制御されます。DNAに損傷が生じた場合、p53が活性化され、細胞周期を一時的に停止させるなど、細胞を守るための様々な応答を引き起こします。この細胞周期停止は、主にp53-Rb経路を介して実現されます。活性化されたp53は、CDK阻害タンパク質であるp21の遺伝子の転写を活性化します。合成されたp21タンパク質は、サイクリンA/CDK1/2複合体やサイクリンD/CDK4複合体を含む多くのサイクリン/CDK複合体に結合し、そのキナーゼ活性を阻害します。p21がサイクリンD/CDK4複合体に結合すると、Rbのリン酸化が妨げられます。その結果、Rbは低リン酸化状態を維持し、E2Fに結合したままになります。これにより、E2FによるサイクリンAを含むS期関連遺伝子の転写活性化がブロックされ、細胞周期はG1期で停止します。この停止期間中にDNA損傷が修復されることで、損傷したDNAが娘細胞に引き継がれることを防いでいるのです。

もう一度検索