1933年に映画デビューして以降、1934年にはクラーク・ゲーブル主演の映画『男の世界 (Manhattan Melodrama)』に出演。「ブルームーン」のメロディを歌う端役でしたが、その歌声は観客の心に深く刻まれました。その後、ビング・クロスビーと共演した映画『ワイキキの結婚 (Waikiki Wedding)』で初めて重要な役を演じました。劇中では、クロスビーと共に「ブルー・ハワイ」を歌い、その美しいハーモニーで観客を魅了しました。1938年の映画『百万弗大放送 (The Big Broadcast of 1938)』では、ボブ・ホープと共に主題歌「思い出によみがえる (Thanks for the Memory)」を歌い、同年に再度ホープと共演した映画『思い出によみがえる (Thanks for the Memory)』では、「Two Sleepy People」を披露しました。
また、1939年にはボブ・ホープ主演の映画『Some Like It Hot』にも出演し、「The Lady's in Love with You」を歌いました。この映画は、後にマリリン・モンローらが出演した同名のコメディ映画とは異なる作品です。
ブロードウェイへの挑戦と晩年
1940年、シャーリー・ロスはブロードウェイに進出し、リチャード・ロジャースとロレンツ・ハートによるミュージカル『Higher and Higher』に出演。「It Never Entered My Mind」を含む4曲をレコードに吹き込みました。1945年の『A Song for Miss Julie』を最後に映画出演を終え、その後は舞台を中心に活動しました。