セマフォリン

細胞間のシグナル伝達に関わる重要なタンパク質群であるセマフォリンは、神経回路の形成や免疫系の働きを緻密に制御しています。その名称は、最初に発見された機能、すなわち神経細胞から伸びる軸索がどの方向に進むべきかを「手旗信号（semaphore）」のように指示することに由来しています。

このタンパク質群は、細胞膜を貫通するもの、特定の脂質を介して膜に固定されるもの（GPIアンカー型）、あるいは細胞外に分泌されるものなど、多様な分子形態をとりますが、共通して「セマドメイン」と呼ばれる特徴的な構造領域を持っています。セマフォリンは、神経軸索の適切な配置だけでなく、がんの転移プロセス、さらには多発性硬化症やアトピー性皮膚炎といった疾患の発症や進行にも関わることが示唆されています。

種類

セマフォリンは、その中心的な構造であるセマドメインに隣接する領域の配列の違いに基づいて、大きく七つのクラス（またはサブファミリー）に分類されています。このうち、クラス1とクラス2に属するものは主に無脊椎動物に見られるセマフォリンであり、一方、クラス3からクラス7までのものは脊椎動物において見出されます。これら動物由来のセマフォリンとは別に、ウイルスが産生するタイプも存在し、これはクラスVとして区別されます。

また、細胞との結合様式によって分類すると、細胞膜に結合する膜型にはクラス1、4、5、6、7が含まれ（ただし、クラス7はGPIアンカーによる結合）、細胞外に放出される分泌型にはクラス2、3、Vが含まれます。

受容体

多くのセマフォリンは、細胞膜上に存在するプレキシンと呼ばれるタンパク質を主要な受容体として機能を発揮します。ただし、例外としてクラス7セマフォリン（Sema7A）は、プレキシンではなくインテグリンという別の種類の細胞接着分子を受容体として利用することが知られています。

近年の結晶構造解析による研究からは、セマフォリンがプレキシンを活性化するメカニズムに関する有力な仮説が提唱されています。この仮説によれば、セマフォリンが存在しない状態では、プレキシンはホモ二量体として不活性な構造をとっていますが、セマフォリンが結合することでこの二量体が解離し、シグナル伝達が可能となる活性化状態に移行すると考えられています。

機能

セマフォリンが果たす機能は多岐にわたりますが、特に神経系と免疫系の細胞の活動を調節する役割がよく研究されています。

具体例を挙げると、Sema3Aは、神経系のグリア細胞である稀突起膠細胞の機能や、損傷した神経軸索の再生過程に関与することが知られています。免疫系においては、樹状細胞が体内の微小なリンパ管を通って移動する際に、Sema3Aがそのプロセスに関わっていることが示されています。

また、ヒトの病態との関連も指摘されており、例えば多発性硬化症の患者の血液中ではSema4Aの濃度が上昇していることが報告されており、このタンパク質が病気の進行に何らかの形で関与している可能性が考えられています。さらに、損傷した脊髄の機能回復を目指す研究においては、Sema3Aの働きを特異的に阻害する薬剤が、神経再生を促進する効果を持つことが示されており、将来的な治療法開発への応用が期待されています。

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