トリセルリン

トリセルリン（Tricellulin）は、細胞生物学において重要な役割を担うタンパク質の一つです。特に、上皮細胞が三方向に集まる場所、すなわち「三細胞間密着結合（トリセルラータイトジャンクション）」と呼ばれる特殊な細胞間結合構造の形成に関与しています。タイトジャンクションは、上皮細胞シートの間に強固なバリアを形成し、物質の透過性を制御する役割を担いますが、トリセルリンはこの三細胞間の部分に特異的に存在し、その機能に貢献しています。

構造

トリセルリンは、約65キロダルトン（kDa）の分子量を持つ膜貫通タンパク質です。このタンパク質は細胞膜を四回通り抜ける構造を持ち、膜を貫通する領域の周辺には「MARVELドメイン」と呼ばれる特徴的な構造が見られます。細胞の外側には二つのループ構造を突き出し、細胞の内側、すなわち細胞質側には、比較的長いN末端およびC末端のテール部分を持っています。特にC末端側の「OCELドメイン」は、タイトジャンクションを構成する別の重要なタンパク質であるオクルディンと高い配列相同性を示すことが知られています。

機能と疾患

タイトジャンクション全体の形成において、トリセルリンは必須の要素ではありませんが、その機能は上皮バリアの強度に大きく関わっています。相同タンパク質であるオクルディンと協力し合うことで、タイトジャンクションを構成する「TJストランド」と呼ばれる線維状構造の枝分かれを促進する働きがあります。これにより、TJストランドはより複雑で密な網目状のネットワークを細胞間接着部位に構築します。このような緻密なネットワーク構造は、上皮細胞シート間に形成されるバリア機能をより強固なものにするために重要な役割を果たしていると報告されています。

トリセルリンは、ヒトにおける遺伝性疾患との関連も明らかになっています。具体的には、劣性遺伝性の非症候群性難聴の一種である「DFNB49」の原因遺伝子であることが判明しています。この難聴は、トリセルリンの遺伝子に変異が生じることによって引き起こされます。ヒトで報告された変異（Arg500Ter）を模倣したノックインマウス（Arg497Ter変異を持つ）を用いた詳細な解析から、トリセルリンがトリセルラータイトジャンクションの微細な構造を適切に維持するために不可欠なタンパク質であることが示されました。トリセルリンが機能しない、あるいは存在しない場合、内耳に存在する音を感知する重要な細胞である有毛細胞が変性し、最終的に死に至ることが明らかになっています。この有毛細胞の変性死こそが、難聴を引き起こすメカニズムであると考えられています。トリセルリン遺伝子を完全に欠損させたノックアウトマウスを用いた実験でも、同様の難聴の症状が見られることが確認されており、トリセルリンの機能不全が難聴の直接的な原因であることが強く示唆されています。

発見経緯

トリセルリンは比較的新しく発見されたタンパク質であり、その存在は2005年に日本の研究グループによって初めて報告されました。京都大学の月田承一郎教授らの研究室が中心となり、発見に至りました。彼らは、人工的に上皮細胞を間葉系細胞へと変化させる（上皮間葉転換、EMT）過程で発現量が減少する遺伝子群を網羅的に探索する実験（ジーンチップを用いた解析）を行いました。この探索の中で、タイトジャンクションの既知の構成因子であるオクルディンと高い相同性を持つ遺伝子が見出され、これがトリセルリンとして同定されるに至りました。この発見は、三細胞間密着結合という特殊な領域の分子基盤を理解する上で重要な一歩となりました。

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