ビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死

ビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死（BRONJ）に関する詳細解説

ビスホスホネート系薬剤やデノスマブの長期投与によって引き起こされる顎骨壊死（BRONJ）は、骨代謝の抑制が原因の医原性疾患です。特に歯科治療に関連して発症することが多く、抜歯や歯周治療などの外科処置後に創傷治癒が遅れることで顕在化します。

BRONJの概要

顎骨の広範囲な壊死や感染症は、抗生物質の普及以前は稀な病態でしたが、2003年にビスホスホネート静脈注射患者の骨壊死リスク増加が報告されて以降、医療上の問題となっています。高用量静脈内投与の癌患者に多くみられますが、経口剤でも発症例があります。日本では経口剤服用者の発症が多いと報告されていますが、これは薬剤の認可時期の違いなどが影響していると考えられています。

BRONJの発生機序は完全には解明されておらず、診断基準も国際的に統一されていません。しかし、細菌感染の関与は重要視されており、歯科処置前の抗生物質投与が推奨される場合もあります。歴史的には、19～20世紀初頭の白リンマッチ工場で発生したリン中毒性顎骨壊死も、体内で生成されたビスホスホネートが原因だと考えられています。

BRONJの発症機序

ビスホスホネートは骨代謝を抑制しますが、代謝の活発な顎骨、特に歯槽部への沈着濃度が高くなります。歯槽部は咀嚼圧の影響を受けやすく、骨代謝が活発なため、ビスホスホネートが選択的に沈着し、骨吸収プロセスを阻害するのです。さらに、歯槽部は口腔内の細菌に常に曝露されているため、感染リスクが高い部位です。これらの要因が重なり、骨感染・骨壊死が発生すると考えられています。マトリクス・メタロプロテイナーゼ2という遺伝子が、BRONJの発症に関与している可能性も示唆されています。

BRONJの診断

BRONJの診断基準は、アメリカ口腔顎顔面外科学会が定めた以下の3点です。

1. 骨露出が8週間以上続く
2. 頭頸部への放射線治療の既往がない
3. ビスホスホネート製剤の服用歴がある

しかし、骨露出がない症例もあり、診断基準の見直しが必要との意見もあります。欧州骨粗鬆症WGの基準も存在します。

BRONJの症状

二次感染による疼痛や腫脹が一般的ですが、感染のない症例では骨露出以外の症状がないこともあります。進行すると顎骨が口腔内に露出したり、腐骨を形成したりします。排膿、知覚麻痺、歯の脱落、発熱、倦怠感なども起こる可能性があり、敗血症に至るケースも報告されています。

BRONJの治療

有効な治療法は確立されていません。アメリカ口腔顎顔面外科学会のガイドラインでは、患者教育と保存的治療が推奨され、外科的処置は分離した腐骨の除去などに限られています。重症例では顎骨切除が必要となる場合もあります。休薬後の外科的処置の有効性も報告されていますが、結論は出ていません。また、他の顎骨壊死とはメカニズムが異なるため、クリンダマイシンや高圧酸素療法は適応外とされていますが、高圧酸素療法の有効性を示唆する報告もあり、補助療法として用いられるケースもあります。

BRONJの予防

歯科処置前の休薬が予防策として検討されていますが、その有効性については議論があります。ビスホスホネート投与期間が3年未満の症例では休薬は不要とされ、骨形成不全症の小児には発症しないため休薬の必要はありません。投与期間が3年を超える場合は、2～3週間または3ヶ月の休薬が必要とされる場合があります。しかし、これらの報告は症例数が少なく、休薬の効果には疑問符がついています。むしろ、骨粗鬆症治療の中断による骨折リスクの上昇の方が深刻であるとされ、2016年のポジションペーパーでは、骨折リスクの高い患者や癌患者は休薬せずに歯科治療を行うべきだとされています。

感染予防として、口腔内清掃の徹底や歯科治療前の抗生物質投与が有効です。2016年のポジションペーパーでも感染対策の重要性が強調されています。歯科処置前には、患者への口腔内清掃指導と、歯石、歯槽膿漏、残根、不適合な義歯、う蝕歯、インレーなどの除去が推奨されています。処置後は骨断端を平滑に処理し、術創を口腔粘膜で被覆閉鎖することが重要です。

BRONJの歴史

2003年にビスホスホネート静脈注射患者の骨壊死リスク増加が初めて報告されました。発売元は当初因果関係を否定しましたが、後に臨床試験で口腔内検査が不十分であったことが明らかになりました。報告増加を受け、アメリカ食品医薬品局や厚生労働省は警告を発表し、添付文書の改訂が行われました。

BRONJの疫学

アメリカ合衆国では、経口ビスホスホネート剤使用者のうち、骨壊死を発症するのはごく一部です。がん治療にゾレドロン酸を静脈内投与された患者の約20％、経口ビスホスホネート剤服用者の0～0.04％で発症すると推測されています。ビスホスホネートの強度と曝露期間は、BRONJ発症リスクと関連しています。下顎骨への発症率は上顎骨の約2倍です。骨形成不全症の小児では発症例がありません。

各国の状況

日本での調査では、経口ビスホスホネート剤が原因の患者が多いことが示されています。原因として薬剤の承認時期の違いや保険適応などが考えられています。日本口腔外科学会、日本有病者歯科医療学会などが調査を続け、検討委員会も設立され、ガイドラインやポジションペーパーが発表されています。アメリカ合衆国でも2003年以降、調査が進められ、食品医薬品局は警告を発表しています。

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