ファーマコフォア

ファーマコフォア（pharmacophore）は、生体分子が特定の薬剤分子（リガンド）を認識し、生物学的応答を引き起こす際に鍵となる、分子の構造的な特徴や官能基の集まり、およびそれらの空間配置を抽象的に捉えた概念です。

IUPAC（国際純正・応用化学連合）は、これを「特定の生体標的分子との間に最適な超分子相互作用を築き、結果として生物学的な応答を誘発または抑制するために必要な、立体および電子的な特徴の集合体」と定義しています。ファーマコフォアに基づくモデルは、構造的に多様なリガンドがどのようにして共通の受容体部位に結合するかを理解する助けとなります。さらに、このモデルは、同じ生体標的に結合する可能性のある新しいリガンド候補を、コンピュータ上での設計（デノボデザイン）や、大規模な化合物ライブラリからの探索（バーチャルスクリーニング）によって見つけ出すためにも利用され、創薬研究において重要な役割を果たします。

構成要素

典型的なファーマコフォアを構成する要素には、疎水性領域の中心、芳香環、水素結合を受け取る部位（アクセプター）や与える部位（ドナー）、正電荷を持つカチオン性中心、負電荷を持つアニオン性中心などがあります。これらの特徴点は、リガンド分子上に直接存在することもあれば、リガンドが生体標的と相互作用する際に重要となる「投影点」として、標的分子側に推定されることもあります。

新しいリガンド候補を特定する際には、これらの要素が持つ性質（例：極性、疎水性、電荷）を維持しつつ、異なる種類の官能基でそれらを代替できるかが考慮されます。リガンドと標的分子間の相互作用は、主に極性陽性、極性陰性、疎水性といった性質によって特徴づけられます。より洗練されたファーマコフォアモデルでは、単なる点だけでなく、特定の空間を占める疎水性体積や、水素結合の方向を示すベクトルなども含まれることがあります。

モデル開発プロセス

ファーマコフォアモデルを構築するプロセスは、いくつかの段階を経て行われます。

1. トレーニングセットの選定: モデル開発に用いる、構造的に多様な分子群を選択します。このセットには、目的の生物活性を示す化合物（活性化合物）と、活性を示さない化合物（不活性化合物）の両方を含めることが重要です。これにより、モデルが活性の有無を区別できるようになります。
2. コンホメーション解析: 選ばれた各分子について、最も安定で生物活性に関与する可能性のある低エネルギーの立体構造（コンホメーション）の集まりを生成します。
3. 分子の重ね合わせ（アライメント）: 活性化合物の中から選ばれた低エネルギーコンホメーションの全てを互いに重ね合わせます。この際、共通する生物学的に等価な官能基（例えば、特定のタイプの芳香環やカルボン酸基など）が合うように調整します。最もよく重なり合ったコンホメーションの組み合わせが、生物活性を示す際の実際の立体構造（活性コンホメーション）であると推定されます。
4. 抽象化: 重ね合わせによって得られた分子の共通部分を、より抽象的なファーマコフォア要素に変換します。例えば、重なり合った複数のフェニル環は「芳香環」という一つのファーマコフォア要素として表現され、ヒドロキシ基は「水素結合供与体/受容体」として表現されます。
5. 検証: 開発されたファーマコフォアモデルは、一連の分子が示す生物学的活性のパターンを説明するための「仮説」とみなされます。このモデルが実際に、分子間の生物活性の違いをうまく説明できる場合にのみ、有効であると判断されます。新しい生物活性データが得られると、モデルはさらに更新・改善されることがあります。

応用

現代の計算化学では、ファーマコフォアの概念が広く利用されています。複数の分子が共通して持つ生物活性に必須な特徴をファーマコフォアモデルとして抽出し、これを基にして大規模な化合物データベースを検索することで、同じ特徴と相対配置を持つ新しい化合物を効率的に探索できます。

また、ファーマコフォアは、分子構造と生物活性の関係を定量的に解析する3D-QSAR（三次元定量的構造活性相関）モデルを構築する際の出発点としても利用されます。関連する概念として「特権構造」（privileged structure）があります。これは「巧妙な構造修飾によって、多様な種類の生体標的に対して有用なリガンドとなりうる分子骨格」と定義され、ファーマコフォア概念と合わせて創薬戦略に応用されます。

歴史

ファーマコフォアという概念は、レモント・キール（Lemont Kier）によって確立されました。彼は1967年にこの考え方に初めて言及し、1971年の論文で「pharmacophore」という用語を初めて使用しました。この概念の創始者が、しばしばパウル・エールリヒ（Paul Ehrlich）であると誤って紹介されることがありますが、エールリヒ自身の著作や、そのように主張されている文献には、「ファーマコフォア」という言葉もこの概念も明確には現れていません。後に、1977年にピーター・グンド（Peter Gund）が、より具体的に「分子において受容体に認識され、生物学的活性の原因となる一まとまりの構造的特徴」とファーマコフォアを定義しています。

ファーマコフォアは、分子レベルでの生体認識と活性発現のメカニズムを理解し、新たな医薬品候補化合物を設計・探索するための、計算化学における基盤的かつ強力なツールとして、創薬研究に不可欠な概念となっています。

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