メトホルミン

メトホルミン：糖尿病治療薬の第一選択

メトホルミンは、ビグアナイド系に分類される経口糖尿病治療薬であり、世界中で広く使用され、多くの国々の糖尿病治療ガイドラインにおいて第一選択薬として推奨されています。その理由は、高い血糖降下作用に加え、薬価が安価で費用対効果に優れている点にあります。日本でも複数の製薬会社から販売されており、先発医薬品、後発医薬品ともに広く流通しています。

メトホルミンの歴史と臨床試験

1961年に発売されて以来、メトホルミンは糖尿病治療において重要な役割を果たしてきました。当初は、乳酸アシドーシスの懸念から用量が制限されていましたが、近年、大規模な臨床試験の結果、高用量での使用が承認され、より効果的な治療が可能となりました。日本の臨床試験では、最大2,250mgまでの高用量投与における有効性と安全性が確認されています。

メトホルミンの作用機序：多様なメカニズム

メトホルミンの作用機序は多岐に渡り、未だ解明されていない部分も残されています。主要な作用機序としては、以下の点が挙げられます。

1. 糖新生の抑制: 肝臓における糖新生（グルコースの産生）を抑制することで、血糖値を低下させます。
2. AMPKの活性化: ミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iを阻害することで細胞内のAMP/ATP比が上昇し、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が活性化されます。AMPKは、糖代謝、脂質代謝の調節に関わる重要な酵素であり、その活性化は、糖新生抑制、脂肪酸酸化促進、コレステロール合成抑制などにつながります。
3. グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（mGPD）の阻害: 2014年の研究で、メトホルミンがミトコンドリア内膜のmGPDを阻害することが発見されました。mGPDはグリセロールリン酸シャトルに関与する酵素であり、その阻害は糖新生を抑制し、血糖値低下に繋がります。
4. グルカゴン作用の抑制: AMPK非依存的に、グルカゴンによる血糖上昇作用（肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など）を抑制します。
5. 腸管からのブドウ糖排泄: 最近の研究では、メトホルミンが大便の中にブドウ糖を排泄する作用を持つことが示唆されています。

これらの作用機序は相互に関連しており、複雑なネットワークを形成して血糖コントロールに寄与していると考えられています。

メトホルミンの適応症

メトホルミンの主な適応症は2型糖尿病です。また、多発性大腸ポリープの抑制効果も期待されています。アスピリンとの併用療法（ASAMET）による効果が注目されており、現在も臨床試験が進行中です。ただし、現時点では健康保険の適用はなく、自由診療となります。

メトホルミンの副作用

メトホルミンの副作用としては、乳酸アシドーシスが最も懸念されます。しかし、肝障害や腎障害がない限り、発症頻度は低いとされています。その他の副作用としては、低血糖、肝機能障害、消化器症状（下痢、嘔吐など）、ビタミンB12欠乏症などが報告されています。長期投与や高用量投与を行う際には、定期的な検査が必要です。

メトホルミンの安全性と有効性に関するエビデンス

多くの臨床試験で、メトホルミンの安全性と有効性が確認されています。心血管イベント発症リスクの低減や、糖尿病患者の全死亡率低下効果が報告されています。また、妊娠中の服用に関する研究も進められており、先天性奇形のリスクは低いとされています。

メトホルミンの将来展望

抗老化作用についても研究が進められており、今後の展開が期待されます。

まとめ

メトホルミンは、安全で効果的な糖尿病治療薬として、世界中で広く使用されています。その作用機序は複雑で多様ですが、血糖コントロールに大きく貢献しています。ただし、副作用への注意と、医師の指示に従った適切な服用が重要です。

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