光延反応

光延反応について

光延反応（みつのぶはんのう、英: Mitsunobu reaction）は、有機合成においてアルコールのヒドロキシル基を活性化し、求核剤を用いて置換反応を行う手法です。この反応は1967年に光延旺洋らによって初めて報告されました。

反応の概要

この反応では、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）とトリフェニルホスフィン、そして対象となるアルコールと求核剤（例: カルボン酸）を混合します。このプロセスによって、アルコールのヒドロキシル基が求核剤によって置換され、最終的に生成物が得られます。具体的には以下のような反応式で表すことができます。

$$ROH + NuH + Ph_3P + EtOOCN = NCOOEt \rightarrow R-Nu + Ph_3PO + EtOOCNHNHCOOEt$$

ここで、ROHがアルコール、NuHが求核剤を示し、Ph3Pがトリフェニルホスフィンを表しています。

効率と選択性

一般的に、ヒドロキシル基は残念ながら脱離基としての効果が低いため、そのままでSN2反応を引き起こすことは困難です。第1級アルコールの場合は、スルホン酸エステルに変換することで反応が可能になりますが、第2級アルコールでは反応が複雑になり、SN1反応や脱離反応が併発しやすいため生成物の収率が下がりがちです。

光延反応の強みは、選択的にSN2反応を引き起こすことができる点にあります。特に、基質である第2級アルコールのヒドロキシル基が結合している炭素が不斉の場合、SN2反応が進行し、ワルデン反転が完全に起こります。

光延反転とは

この反応で求核剤としてカルボン酸を使用し、生成したエステルを加水分解すると、元の基質の炭素の立体配置が反転した異性体が得られます。このため、この反応は「光延反転」とも呼ばれています。

反応機構

光延反応の機構は以下のステップで進行します:
1. トリフェニルホスフィンがアゾジカルボン酸ジエチルに付加し、双性イオンを生成します。
2. 求核剤である酸のプロトンが双性イオンに引き抜かれ、活性化されます。
3. アルコールのヒドロキシル基がリン原子に対して求核置換反応を行い、アルコキシトリフェニルホスホニウム塩が形成されます。
4. 最後に、求核剤とアルコキシトリフェニルホスホニウム塩のSN2反応が起こり、トリフェニルホスフィンオキシドが脱離します。

求核剤の選択性

この反応に用いることができる求核剤は、pKaが14以下のブレンステッド酸に限定されます。これは、求核剤がブレンステッド酸でない場合に、副生成物として生成されるヒドラジンジカルボン酸ジエチルのアニオンが中和されず、活性化されたヒドロキシル基を置換するためです。

進化する反応系

角田、伊東らは、トリフェニルホスフィンとDEADの機能を兼ね備えたリンイリドを開発しました。特に（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（CMMP）や（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（CMBP）等の新しい試薬が光延反応を効果的に進行させることが示されています。これにより、光延反応の適用範囲が広がっています。

結論

光延反応は有機合成における重要な手法であり、特に求核置換反応において選択性を高める強力な方法です。今後も新たな試薬の開発が進むことで、さらに多様な応用が期待されます。

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