芳香族炭化水素受容体

芳香族炭化水素受容体 (AhR)

芳香族炭化水素受容体（AhR）は、bHLH-PASファミリーに分類される転写因子として知られています。このファミリーの中で最も早期に発見された分子の一つであり、生体のほぼ全ての細胞や組織に存在しています。AhRは、特定の分子（リガンド）が結合すると、様々な遺伝子の活動（転写）を促進する役割を担いますが、長らくその働きを活性化する体内の分子（内因性リガンド）は不明でした。近年、インディゴやインディルビンといった化合物が結合して体外へ排泄されること、またジオスミンなどの食事由来の分子が結合能を持つことが明らかになってきています。

構造的特徴

AhRタンパク質は、bHLH-PASファミリーに属する転写因子であり、その機能発現のためにいくつかの重要な構造ドメインを備えています。タンパク質のアミノ末端側にはbHLHドメインがあり、これはDNAへの結合に関わる塩基性領域（b：Basic）と、他のタンパク質との結合による二量体形成に関わるHLH（Helix-Loop-Helix）領域から構成されます。また、約200から350アミノ酸残基にわたるPAS-AおよびPAS-Bと呼ばれる二つのPASドメインを持ちます。これらのPASドメインは、AhRと複合体を形成するARNTや、ショウジョウバエの概日リズム遺伝子Period (Per)、中枢神経系発達に関わるSingle Minded (Sim) といった分子の同種ドメインと類似した構造を持ちます。AhRのカルボキシル末端側の領域は、遺伝子の転写を活性化する上で重要な役割を担っていると考えられています。

転写活性化のメカニズム

AhRは、リガンドが結合していない状態では活動していません。通常、Hsp90、p23、XAP2といった分子シャペロンと複合体を形成し、主に細胞の細胞質に存在しています。これらのシャペロンとの結合は、AhRがリガンドを受け入れられる立体構造を維持するのに役立ちます。TCDDやPCBのような多環性芳香族炭化水素などがリガンドとして結合すると、シャペロンが離れてAhRは細胞核へと移動します。AhR単独では二量体を作ることはできませんが、核内でARNT（AhR Nuclear Translocator）という別の分子と結合してヘテロ二量体を形成します。この複合体が、DNA上の異物応答配列（XRE）と呼ばれる特定の調節領域（エンハンサー）に結合することで、標的遺伝子の転写が開始されます。XREに結合したAhR/ARNT複合体には、ヒストンアセチル化酵素であるCBP/p300などの転写共役因子（コアクチベーター）が呼び寄せられます（リクルートされます）。このコアクチベーターの働きによって、mRNA合成に関わるRNAポリメラーゼIIが標的遺伝子のプロモーター領域に効率よく結合できるようになり、転写が促進されます。AhRの働きを調節する因子として、AhR抑制因子（AhRR）が存在します。この分子はARNTへの結合においてAhRと競合することで、AhRによる転写活性化を抑制する役割を果たします。

生理機能と役割

ヒトでは、AhRは全身のほぼ全ての組織で確認されますが、特に肺や肝臓での発現レベルが高いことが知られています。AhRを持たないように遺伝子操作されたマウス（ノックアウトマウス）では、肝臓の発達不全や血管形成の異常などが報告されており、発生段階での重要な役割が示唆されています。AhRは、薬物代謝に関わる酵素群、例えばCYP1ファミリー、グルタチオンS-トランスフェラーゼ-Yaサブユニット、UDP-グルクロニルトランスフェラーゼなどの産生を誘導することで、体内に侵入した異物を代謝・解毒する働きを担っています。一方で、AhRに結合するリガンドの中には、環境ホルモンとしても知られるダイオキシン類のような物質があります。これらは体内で代謝されにくく蓄積しやすい性質があり、AhRを過剰に活性化することで標的タンパク質の異常な増加を引き起こし、毒性を発現すると考えられています。

主なリガンド

AhRに結合するリガンドには、体内由来の内因性リガンド候補（インディゴ、インディルビン、ジオスミンなど）や、環境中に存在する外因性リガンド（ダイオキシン類のTCDD、PCBなどの多環性芳香族炭化水素）などがあります。

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