Hsp90

Hsp90とは

Hsp90（90 kDa熱ショックタンパク質）は、細胞内で分子シャペロンとして機能する重要なタンパク質の一種です。その主たる役割は、他の多くのタンパク質が正しい三次元構造を形成する「フォールディング」を補助し、機能的な状態に保つことです。特に、細胞が熱などのストレスにさらされた際には、タンパク質の変性を防ぎ、安定化に貢献します。また、不要になったり誤って折り畳まれたりしたタンパク質の分解経路への選別も助けることがあります。

Hsp90は、生物全体に広く存在する熱ショックタンパク質群に属します。これらのタンパク質は、その名の通り、温度上昇などのストレス環境下で細胞を保護する働きを持ちます。ストレスがない状態でも細胞内の全タンパク質の1〜2%を占めますが、熱ストレス時にはその割合が4〜6%に増加します。

Hsp90はこの熱関連タンパク質の中でも特に普遍的に見られ、約90キロダルトン（kDa）というサイズに由来して名付けられました。細菌から真核生物まで幅広い生物種に存在しますが、古細菌には見られないと考えられています。真核生物の細胞質に存在するHsp90は生存に不可欠ですが、細菌のホモログであるHtpGは通常時は必須ではありません。

構造と機能メカニズム

Hsp90はホモ二量体を形成して機能します。各単量体は、N末端ドメイン（NTD）、荷電リンカー領域、ミドルドメイン（MD）、C末端ドメイン（CTD）という四つの構造ドメインから構成されています。これらのドメインはそれぞれ異なる役割を担います。

高度に保存されたNTDは、アデノシン三リン酸（ATP）や特異的な阻害剤（ゲルダナマイシンなど）の結合部位を含みます。このドメインは、特定のスーパーファミリーに属する他のATPアーゼ/キナーゼと構造的な類似性が見られます。ATPの結合は、Hsp90の活性サイクルにおける重要なスイッチとなります。

MDは、クライアントタンパク質や特定のコシャペロン（Aha1、Hch1など）との相互作用に関与します。コシャペロンの結合は、Hsp90のATPアーゼ活性を促進することが知られています。

CTDには、副次的なATP結合部位が存在し、またTPRモチーフを持つコファクター（STIP1、イムノフィリンなど）を認識する保存された配列（MEEVD）が含まれています。これらのコファクターは、Hsp90の機能やクライアントタンパク質の結合に多様性をもたらします。

Hsp90の分子メカニズムは、ATPの結合と加水分解に伴うコンフォメーション（立体構造）の変化に依存しています。ATP結合時には分子が閉じた状態になり、ADP結合時には開いた状態に変化します。この開閉運動、特に「ピッカー」と呼ばれる構造変化を通じて、Hsp90はフォールディングが不完全なクライアントタンパク質を捕捉し、適切なフォールディングを助けたり、分解経路へ導いたりします。この過程は、DNAをクランプする他のタンパク質に似ていますが、Hsp90は主に疎水性相互作用を利用します。

細胞機能における役割

正常な細胞において、Hsp90は生命維持に不可欠な多くのプロセスに関わっています。単にタンパク質のフォールディングを助けるだけでなく、細胞内でのタンパク質輸送、安定性の維持、分解、そして細胞内シグナル伝達など、広範な機能に関与します。

特に注目される役割の一つは、ステロイドホルモン受容体（グルココルチコイド受容体、エストロゲン受容体など）の機能制御です。Hsp90は、ホルモンが結合する前の受容体を適切なコンフォメーションに保ち、ホルモン結合が可能になるように待機させています。ホルモン結合後、Hsp90を含む複合体の助けを借りて、受容体は細胞質から核へ移行し、遺伝子発現を調節します。

また、Hsp90は細胞の主要なタンパク質分解システムである26Sプロテアソームの構造維持にも必要です。これにより、不要なタンパク質が適切に分解されることを間接的に支えています。

がんとの関連と臨床的意義

Hsp90は、がん細胞の生存と増殖に深く関わっています。多くのがん細胞では、増殖シグナルを伝えるタンパク質（EGFR、PI3K、AKTなど）や、細胞の形質転換に関わる変異タンパク質（v-Src、変異p53など）が異常に発現または活性化しています。Hsp90はこれらの不安定な、あるいは過剰なタンパク質を安定化させ、がん細胞が生存・増殖するための環境を整えてしまいます。

さらに、Hsp90は腫瘍の成長に必要な血管新生（VEGF、NOSの誘導）や、がん細胞の転移（MMP2の補助）にも関与することが示されています。このように、Hsp90はがんの発生・進行における複数の段階で重要な役割を果たしているため、抗がん剤の有望な標的として盛んに研究されています。

Hsp90の機能を阻害する薬剤は、がん治療において期待されています。例えば、ゲルダナマイシンなどのHsp90阻害剤は、がん細胞でHsp90が安定化しているタンパク質を分解へと導き、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導することが動物実験や臨床試験で示されています。ナノテクノロジーを用いたHsp90阻害剤の送達方法なども開発されており、薬剤耐性の克服や副作用の軽減を目指した研究が行われています。

また、Hsp90、特にアイソフォームであるHsp90βは、ヒトの卵巣機能不全や不妊に関わる自己免疫疾患のバイオマーカーとしても同定されています。自己抗体の標的となるHsp90β上の特定のエピトープ（抗原決定基）が解析されており、自己免疫疾患の病態理解や診断への応用が期待されています。

アイソフォームと進化

真核生物には複数のHsp90アイソフォームが存在します。哺乳類では、細胞質型としてHsp90αとHsp90βがあり、高い配列類似性を示しつつも機能に微妙な違いがあります。これらのアイソフォームは、進化の過程で起こった遺伝子重複によって生じたと考えられています。

Hsp90は進化的に非常によく保存されたタンパク質であり、異なる生物種間でもアミノ酸配列に高い相同性が見られます。細胞質型と小胞体型のホモログは、真核細胞の初期進化段階における遺伝子重複に由来すると考えられており、さらに菌類や脊椎動物では、その後の重複によって多様なアイソフォームや発現制御の異なる形態が生じました（例：酵母の恒常発現型と熱誘導型、脊椎動物のα/βサブファミリー）。これらの遺伝子重複は、真核細胞の構造や機能が複雑化する過程で重要な役割を果たしたと考えられています。

関連項目

熱ショックタンパク質
分子シャペロン
タンパク質のフォールディング
プロテアソーム
* がん治療

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