DNAミスマッチ修復

DNAミスマッチ修復（DNA Mismatch Repair, MMR）は、生物が自身の遺伝情報を正確に次世代に伝えるために不可欠な、高度なDNA修復システムの一つです。細胞が分裂する際にDNAを複製したり、遺伝子の組換えが行われたりする過程では、ごく稀にですが、設計図であるDNAの塩基配列に間違いが生じることがあります。具体的には、本来対合すべき塩基が誤って結合してしまったり（誤対合）、本来そこにない塩基が挿入されたり、逆に塩基が失われたり（欠失）といったタイプのエラーです。

DNAを合成する主要な酵素であるDNAポリメラーゼには、読み間違えをその場で修正する「自己校正機能」が備わっています。これは大変優れた機能ですが、それでも完璧ではなく、およそ1000万回の塩基の読み込みに対して1回程度の確率で誤りが発生してしまうとされています。ミスマッチ修復系は、このDNAポリメラーゼの校正をすり抜けてしまった微細なエラーを検出・修正することを主な役割として担っています。

この修復機構が正確に機能するためには、非常に重要なステップがあります。それは、複製によって新しく作られたDNA鎖（新生鎖）と、元の情報を持っている鋳型となるDNA鎖（鋳型鎖）とを正確に見分けることです。もし、この識別を誤って、本来正しい情報を持つ鋳型鎖の方を修正してしまったら、せっかくの修復がかえって新たな間違い、すなわち突然変異を生み出す原因となってしまうからです。ミスマッチ修復系は、この新生鎖と鋳型鎖を区別する巧みな仕組みを利用して、ポリメラーゼの校正後も残った誤りの、実に99%以上もの大部分を修正できると考えられています。

生物種による新生鎖識別の違い

新生鎖と鋳型鎖を識別する具体的なメカニズムは、生物種によって異なっています。

原核生物の場合

大腸菌のような原核生物では、DNAの化学修飾であるメチル化状態を利用して新生鎖と鋳型鎖を区別しています。複製が行われる前、DNAの特定の位置にあるアデニン塩基はメチル化されています。複製されたばかりの新生鎖はまだこのメチル化を受けていないため、「未メチル化」の状態です。一方、元の鋳型鎖は既に「既メチル化」されています。ミスマッチ修復システムは、このメチル化状態の違いを検出することで、どちらの鎖にエラーが含まれている可能性が高いか（つまり新生鎖か）を判断します。そして、MutHと呼ばれる特定のタンパク質が、このメチル化の違いを認識し、修復が必要なミスマッチ部位に近い新生鎖の骨格（糖とリン酸の連なり）に意図的に切れ目（ニック）を入れます。このニックが、その後の修復酵素が正確に新生鎖を標的とし、誤った塩基を含む領域を除去・再合成するための開始点となるのです。

真核生物の場合

ヒトを含む真核生物もミスマッチ修復システムを持っていますが、原核生物のようなMutHタンパク質に相当する明確なホモログ（進化的に同じ起源を持つと考えられるタンパク質）は現在までのところ発見されていません。このため、真核生物が新生鎖と鋳型鎖をどのように識別しているのかについては、まだ完全には解明されていません。複製フォーク周辺の特定の構造や、複製開始点、あるいはDNA鎖の末端の構造など、いくつかの候補となるメカニズムが提唱され、研究が進められていますが、原核生物のように明確なマーカーとそれに対応する単一のタンパク質による識別という単純なモデルではないと考えられています。

ゲノム安定性の維持

このように、DNAミスマッチ修復機構は、DNA複製の忠実性を劇的に高め、遺伝情報の正確性を維持するために不可欠なシステムです。もしこのシステムが遺伝的な欠陥などによって正常に機能しなくなると、DNA複製時のわずかな誤りが修正されずに蓄積されていきます。これはゲノムの不安定性を引き起こし、細胞の制御不能な増殖、すなわち癌の発生リスクを著しく高めることが知られています。例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）として知られる遺伝性疾患は、ミスマッチ修復に関わる遺伝子の異常が原因であることが分かっています。したがって、ミスマッチ修復機構の健全な働きは、個体の健康維持において極めて重要な基盤となっています。

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