G1期からS期への移行

細胞の増殖・分裂サイクルにおける重要な段階、G1期からS期への移行（G1/S期移行）について解説します。この移行点は、細胞が分裂増殖か停止・分化かの運命を決める決定点であり、厳密な分子メカニズムと細胞周期チェックポイントによって制御されています。この制御の破綻は、無秩序な細胞増殖、つまりがんにつながる可能性があります。

細胞周期の流れとG1/S期

細胞周期は、準備段階である間期（G1期、S期、G2期）と分裂段階のM期から構成されます。G1期で成長した細胞は、増殖に適した環境シグナルなどを感知し、G1/S期移行を経てS期に入りDNAを複製します。

移行を駆動する分子機構

G1期からS期への進行は、主にRbタンパク質と転写因子E2Fの相互作用によって制御されます。G1期ではRbがE2Fに結合してその働きを抑制していますが、細胞が増殖準備を整えると、サイクリンD-CDK4/6複合体がRbをリン酸化します。リン酸化されたRbはE2Fから離れ、E2Fが活性化されます。活性化したE2Fは、DNA複製に必要な遺伝子群や、細胞周期の進行をさらに促すサイクリンEなどの発現を誘導します。特にE2Fによって発現が誘導されるサイクリンE-CDK2複合体はRbのさらなるリン酸化を促しE2Fを活性化するというポジティブフィードバックループを形成し、S期への進行を強力に推進します。

移行の厳密な制御とチェックポイント

G1/S期移行は、サイクリンとCDK複合体の活性により調節されます。S期に必要なサイクリン-CDKは、準備が整うまでは阻害因子によって不活性化されていますが、G1期サイクリン-CDKがこの阻害因子をリン酸化・分解することで活性化され、S期へ移行します。さらに、この移行段階は細胞周期チェックポイント、特にDNA損傷チェックポイントによって厳重に監視されています。

DNA損傷時の応答機構

G1/S期にDNA損傷が検出されると、チェックポイントが作動します。重要な応答メカニズムの一つに、転写因子p53を介する経路があります。DNA損傷によって活性化されたp53は、p21CIPのようなサイクリン-CDK阻害因子の発現を誘導し、細胞周期の進行を停止させます。また、損傷シグナルはChk1/2キナーゼを活性化し、これがCDKを活性化するCdc25Aの働きを阻害することでも、S期への移行が妨げられます。これらの機構により、DNA損傷が修復されるまで細胞分裂は差し止められます。

「回帰不能点」としての特徴

G1/S期移行点は、「回帰不能点」、すなわち一度通過すると後戻りできないポイントとみなされます。この点を通過した細胞は、外部の増殖促進シグナルに依存せず、内部的な制御機構（E2Fを介したポジティブフィードバックなど）によって自律的にS期以降の過程へと進み、最終的な分裂へと向かいます。この点は酵母ではSTART、多細胞生物では制限点（R点）と呼ばれます。

制御不全による疾患

G1/S期移行の制御機構の破綻は、無制限な細胞増殖を引き起こし、がんに繋がる主要な原因の一つです。特に、Rbタンパク質の機能が失われるとE2Fが常に活性化され、細胞周期がチェックポイントを無視して進行し続け、腫瘍形成を引き起こすことが知られています。

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