GLP-1

GLP-1

GLP-1（ジーエルピーワン）は「グルカゴン様ペプチド-1 (Glucagon-like peptide-1)」の略称であり、1983年にその存在が確認された消化管ホルモンです。食物が消化管、特に小腸に入ると、腸の粘膜細胞（L細胞）から血液中に分泌されます。これは、膵臓からインスリンを分泌させることで血糖値を下げる働きを持つホルモン群「インクレチン」の一つであり、GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）とともに糖代謝の調節において非常に重要な役割を担っています。

GLP-1は、主に腸管で産生されますが、脳内でも作られることが知られています。脳幹の一部である延髄の孤束核に存在する特定の神経細胞や、脳の免疫細胞であるミクログリアでもGLP-1が産生されており、脳機能や脳内の免疫応答への関与も示唆されています。

GLP-1は、より大きな前駆体タンパク質であるpreproglucagonから、細胞内で特定の酵素によって切り出されることで生成されます。最初はGLP-1 (1-37)という形でできますが、生理的に強い活性を持つのは、さらにアミノ酸が短くなったGLP-1 (7-37)やGLP-1 (7-36) amideといった形です。これらの活性には、分子のN末端にあるヒスチジンというアミノ酸が不可欠です。しかし、体内に広く存在するDPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) という分解酵素によって、このN末端のヒスチジンを含む2つのアミノ酸が速やかに切り取られてしまうと、GLP-1は不活化されます（GLP-1 (9-36) amideなど）。この分解は非常に短時間で起こるため、天然のGLP-1は効果が長く続きません。そこで、糖尿病の治療薬として使われるGLP-1受容体作動薬は、DPP-4による分解を受けにくいようにアミノ酸配列が工夫されています。

GLP-1の最もよく知られた働きは、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を促進し、食後の高くなった血糖値を下げることです。この作用には特徴があり、血糖値が高いときに強く働き、血糖値が正常あるいは低いときにはほとんど作用しない「グルコース依存性」を示します。これは、インスリン製剤などのように血糖値に関わらず働く従来の糖尿病治療薬に比べて、低血糖を起こしにくいという利点につながっています。

このグルコース依存性のメカニズムは、膵臓β細胞の細胞膜にあるATP感受性カリウムチャネル (K+ATPチャネル) の働きと関連しています。β細胞は、血液中のグルコースを取り込み、エネルギー源であるATPをたくさん作ります。細胞内のATPが増えると、K+ATPチャネルが閉じ、細胞膜が脱分極（電気的に不安定になる）します。これが引き金となって、細胞内にカルシウムイオンが流入し、インスリンが分泌されます。GLP-1は、細胞内でセカンドメッセンジャーであるcAMPを増やし、その結果活性化されるPKAという酵素を通じて、K+ATPチャネルを閉じやすくする働きを助けます。しかし、血糖値が低く細胞内のATPが少ない状況では、K+ATPチャネルを開こうとする力が強く働くため、GLP-1がインスリン分泌を強く促す効果が抑制されると考えられています。

GLP-1はインスリン分泌促進作用のほかにも、以下のような様々な生理作用を持っています。

グルカゴン分泌抑制: 膵臓のα細胞からのグルカゴン（血糖値を上げるホルモン）の分泌を抑え、血糖上昇を抑制します。
胃内容物排出遅延: 胃の動きをゆっくりにし、食べたものが胃から腸へ送られるスピードを遅くします。これにより、食後の急激な血糖値の上昇を抑えるとともに、満腹感が得られやすくなります。
中性脂肪の吸収阻害: 腸における食物由来の脂質の吸収に関わる特定のタンパク質（ApoB48）の産生を抑えることで、血液中の中性脂肪が増えるのを抑制する可能性があります。
ナトリウム排泄促進・血圧下降: 心臓に作用して心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）の分泌を促します。ANPは腎臓からのナトリウム排泄を促進し、血圧を下げる効果が期待されます。

脳内でのGLP-1は、食欲を抑える作用や、一部の神経細胞を保護する作用などが報告されています。また、血圧の上昇に関与する可能性も示唆されています。

これらの多面的な生理作用から、GLP-1は糖尿病だけでなく、肥満や心血管疾患などの治療標的としても注目されています。DPP-4による分解を防ぐDPP-4阻害薬や、DPP-4で分解されにくい構造を持つGLP-1受容体作動薬が、2型糖尿病の治療に広く用いられています。

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