I型インターフェロン

I型インターフェロン（いちがたインターフェロン）

I型インターフェロンは、サイトカインと呼ばれる生理活性物質の一群に属し、特にインターフェロンα（IFN-α）やインターフェロンβ（IFN-β）といったサブタイプを総称するものです。主に細胞がウイルスに感染した際に誘導され、生体の主要な抗ウイルス防御システムとして機能します。免疫系の細胞が産生し、マクロファージなどを活性化するII型インターフェロン（IFN-γ）とは区別されますが、一般的に単に「インターフェロン」と呼ぶ場合は、このI型インターフェロンを指すことが多いです。

インターフェロンの存在は、古くから知られる「ウイルス干渉」という現象の解明から明らかになりました。これは、ある細胞に特定のウイルスを感染させた後、別のウイルスを重ねて感染させると、後から加えたウイルスの増殖が抑制される現象です。I型インターフェロンは、このウイルス干渉を引き起こす因子として発見されました。

主な機能

I型インターフェロンは、ウイルス感染から生体を守るために、主に以下の三つの働きを担います。

細胞自身のウイルスに対する抵抗力を高め、ウイルスの複製を抑制する。
ウイルスに感染していない健康な細胞を、ナチュラルキラー（NK）細胞による攻撃から保護する。
NK細胞などの免疫細胞を活性化し、ウイルスに感染した細胞を排除するように促す。

機能の詳細なメカニズム

細胞がI型インターフェロンを受け取ると、細胞内ではさまざまな分子経路が活性化され、抗ウイルス状態へと誘導されます。その中心的なメカニズムとして、(2'-5')オリゴアデニル酸合成酵素（2-5AS）系とプロテインキナーゼR（PKR）系が挙げられます。

2-5AS系では、細胞内のATPから特殊な(2'-5')結合を持つオリゴアデニル酸が合成されます。このオリゴアデニル酸が、エンドリボヌクレアーゼであるRNase Lを活性化し、結果としてウイルスのメッセンジャーRNA（mRNA）を分解することで、ウイルスタンパク質の合成を阻害します。

一方、PKR系では、プロテインキナーゼRという酵素が活性化され、ウイルスタンパク質合成の開始に必要な翻訳開始因子eIF2αをリン酸化します。これにより、ウイルスのペプチド鎖合成が抑制されます。

これらの直接的な作用に加え、I型インターフェロンはMxA（myxovirus resistance A）などの抗ウイルス活性を持つ遺伝子の発現も誘導します。MxAタンパク質は、ウイルスの種類によっては、小胞体ストレスを介して感染細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進したり、直接的にウイルスの増殖を妨げたりすると考えられています。

また、I型インターフェロンは、ウイルスに感染していない正常な細胞の表面にあるMHCクラスI分子の発現量を増加させる働きがあります。NK細胞は、MHCクラスI分子の発現が低下したり、ウイルスの影響で構造が変化したりした細胞を異常と認識して破壊する性質を持ちますが、正常なMHCクラスI分子を適切に発現している細胞に対しては攻撃を行いません。I型インターフェロンによるMHCクラスI分子の発現増加は、このNK細胞の性質を利用して、健康な細胞が誤って攻撃されるのを防ぎます。

さらに、I型インターフェロンはNK細胞そのものを活性化する作用も持ち合わせています。活性化されたNK細胞は、ウイルス感染細胞を効率的に排除するだけでなく、インターフェロンγ（IFN-γ）などのサイトカインを分泌し、T細胞を介した免疫応答を促進する役割も果たし、より広範な免疫防御に貢献します。

インターフェロン産生を誘導するシグナル

I型インターフェロンの産生は、主にウイルスが細胞内に持ち込んだり、細胞内で合成したりする2本鎖RNA（dsRNA）などのウイルス核酸が、細胞に備わるパターン認識受容体によって感知されることで強く誘導されます。

エンドソーム膜上にあるToll様受容体（TLR）の一つであるTLR3はdsRNAを認識し、アダプター分子であるTRIFを介して転写因子であるIRF3やIRF7を活性化します。これらの転写因子がインターフェロン遺伝子の発現を促進します。

ウイルスの増殖は細胞質でも行われるため、細胞質内にもウイルス核酸を感知するセンサーが存在します。その代表的なものが、RIG-I（retinoic acid-inducible gene-I）とMDA5（melanoma differentiation-associated antigen 5）です。これらのセンサーはdsRNAに結合する能力と、シグナル伝達のためのCARDドメインを持っています。RIG-IやMDA5がウイルス核酸を認識すると、同じCARDドメインを持つアダプター分子CARDIF（CARD adaptor inducing IFN-β）を介してIRF3やIRF7を活性化し、I型インターフェロン（IFN-αやIFN-β）の強力な産生を引き起こします。

インターフェロンによる細胞内シグナル伝達

細胞から産生・放出されたI型インターフェロンは、他の細胞表面にある特異的な受容体であるインターフェロン受容体（IFNAR）に結合し、細胞内にシグナルを伝達します。このシグナル伝達経路は、主にJAK/STAT系として知られています。

IFNARにI型インターフェロンが結合すると、受容体と結合しているJAK（ヤヌスキナーゼ）という非受容体型チロシンキナーゼが活性化（リン酸化）されます。次に、活性化されたJAKはSTAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）というタンパク質をリン酸化します。リン酸化されたSTATは二量体を形成し、細胞の核内へ移行して特定の遺伝子の転写を活性化させます。これにより、抗ウイルス作用を持つ様々なタンパク質が合成され、細胞はウイルスの増殖を抑える状態へと誘導されます。

I型インターフェロンは、このように多岐にわたるメカニズムを通じて、ウイルスの感染拡大を防ぎ、生体の免疫応答を活性化させる重要なサイトカインです。

参考文献
笹月 健彦 監訳 K.マーフィー 他著: Janeway's 免疫生物学 原書第7版
* 高田 賢藏: 医科ウイルス学 （改訂第３版）

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