KHドメイン

KHドメイン (K homology domain)

概要

KHドメインは、約70個のアミノ酸残基から構成される、進化的に広く保存されたタンパク質内の特定の構造単位（ドメイン）です。このドメインは、ヒトのヘテロ核リボ核タンパク質K（hnRNP K）において最初に確認されました。核酸、特にリボ核酸（RNA）や一本鎖のデオキシリボ核酸（DNA）に結合し、これらを認識する機能を持つため、非常に多様な種類の核酸結合タンパク質に見出されます。

一つのタンパク質分子内に複数のKHドメインが存在することも珍しくありません。これらのドメインは、互いに連携して機能することもあれば、それぞれが独立した核酸結合能を持つこともあります。具体的な例として、RNAのAUリッチエレメントと呼ばれる特定の配列に結合するタンパク質KHSRPは、4つのKHドメインを持っています。このうち3番目と4番目のドメインは、それぞれが独立した核酸結合単位として振る舞い、AUリッチRNA標的上の異なる部位に結合することが知られています。

核磁気共鳴法（NMR）を用いた解析により、例えばFMR1タンパク質のN末端やhnRNP Kタンパク質のC末端に存在するKHドメインの溶液中での立体構造が解明されています。これらの構造解析から、KHドメインが特徴的な「β-α-α-β-β-α」というフォールディング（折り畳み）パターンをとることが明らかになっています。ただし、全てのKHドメインが典型的な構造をとるわけではありません。例えば、リボソームを構成する40Sサブユニットタンパク質S3のN末端にあるKHドメインは、一般的なKHドメインとは異なる立体構造をとることが知られています。

また、特定のKHドメイン含有タンパク質に対する異常な自己抗体の産生が、ヒトの疾患と関連する場合もあります。例えば、NOVA1と呼ばれるタンパク質に対する自己抗体が、傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群という神経系の自己免疫疾患の原因となることが報告されています。

核酸結合メカニズム

KHドメインは、RNAまたは一本鎖のDNAと結合する能力を持っています。結合する核酸鎖は、ドメインの片側にある特定の領域に、伸びたような（伸長した）形で収まります。この核酸との結合は、KHドメイン内のアルファヘリックス（α1とα2）と、GXXGループ、そして可変ループと呼ばれる領域によって形成される「溝」で行われます。

この溝は主に疎水性のアミノ酸側鎖に富んでおり、核酸との結合を安定させる役割を果たします。さらに、静電的な相互作用など、溝の構造やアミノ酸組成に依存したタンパク質側と核酸側の特異的な相互作用が、複合体の安定性を高めています。

他の多くの一本鎖核酸結合モチーフでは、核酸塩基とタンパク質を構成する芳香族アミノ酸の側鎖との間で「スタッキング相互作用」と呼ばれる特殊な分子間力が結合に寄与することが広く知られています。しかし、KHドメインによる核酸認識においては、このようなスタッキング相互作用は観察されないという特徴があります。

タイプ分類

KHドメインには、主にその立体構造の違いに基づき、タイプIとタイプIIと呼ばれる二つの主要なグループが存在することが明らかになっています。タイプIのKHドメインは主に真核生物のタンパク質に見出されるのに対し、タイプIIは主に原核生物のタンパク質に多く存在します。

これら二つのタイプは、アミノ酸配列上の最小限の共通パターン（コンセンサス配列モチーフ）を共有していますが、タンパク質が最終的に折り畳まれてできる立体構造（フォールド）は異なります。具体的な構造上の違いとして、タイプIではベータシートを構成する3本の鎖（ストランド）が全て逆平行の配置をとるのに対し、タイプIIでは3本のストランドのうち2本が平行な配置をとる点があげられます。

また、一つのタンパク質分子における存在様式にも傾向が見られます。タイプIは同一タンパク質内に複数個存在するケースが多い一方、タイプIIは一つのタンパク質に通常1個だけ存在するのが一般的です。

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