NADH:ユビキノン還元酵素 (水素イオン輸送型)

NADH:ユビキノン還元酵素（複合体I）

NADH:ユビキノン還元酵素（英語：NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating)）は、細胞のエネルギー産生において極めて重要な役割を担う巨大な膜結合性酵素複合体です。一般的に「複合体I」または慣習的に「NADH脱水素酵素」とも呼ばれます。この酵素は、特に真核生物のミトコンドリア内膜や一部の原核生物の細胞膜に存在し、生体膜を挟んだプロトン濃度勾配の形成に中心的な役割を果たします。このプロトン勾配は、最終的にATP合成酵素（複合体V）による生命活動の主要なエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）の合成や、細胞膜の電位維持に不可欠です。

機能と反応のメカニズム

複合体Iは、ミトコンドリアの電子伝達系における最初のステップを触媒します。解糖系やTCA回路などで生成された還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）から電子を受け取り、これをユビキノン（コエンザイムQ、CoQ）へと受け渡します。この電子伝達の過程で放出されるエネルギーを利用して、複合体Iは膜の片側（ミトコンドリアではマトリックス側、細菌では細胞質側）から反対側（ミトコンドリアでは膜間スペース側、細菌では細胞外側）へ水素イオン（プロトン）を能動的に輸送します。NADHの酸化反応が1分子起こるごとに、およそ4個のプロトンが輸送されることが知られています。このプロトン輸送によって生じる膜を挟んだプロトン濃度勾配と電位差が、プロトン駆動力となりATP合成のエネルギー源となります。

化学反応としては、NADHとプロトン、ユビキノンが反応し、NAD+と還元型ユビキノン（CoQH2）、そして膜外へ排出されるプロトンが生成されます。

${\displaystyle {\ce {NADH\ + H^+\ + CoQ\ + 4H^+{}_{in}-> NAD^+\ + CoQH2\ + 4H^+{}_{out}}}}$

この反応は特定の条件下では可逆的に進行することもありますが、その詳細な触媒機構には未解明な部分が多く残されています。また、複合体Iはプログラム細胞死（アポトーシス）の調節にも関与する可能性が示唆されています。

構造と構成

複合体Iは、電子伝達系の中でも最も巨大かつ複雑な構造を持つ酵素複合体です。ヒトの複合体Iは、核ゲノムとミトコンドリアゲノムの両方にコードされた、実に45種類もの異なるポリペプチド鎖から構成されます。機能的に特に重要な要素として、電子を受け取るフラビン補欠分子族や、電子をリレーする役割を担う複数の鉄硫黄クラスター（8個存在）が挙げられます。これらのサブユニットが集まって、全体としてアルファベットの「L」字のような特徴的な構造を形成しています。

その構造は、膜に埋め込まれた長い膜貫通ドメインと、NADHの結合部位や酸化還元中心を含む親水性の周辺領域に大別されます。膜貫通ドメインは多数の膜貫通ヘリックスを含み、プロトン輸送に関与します。電子は、NADHからフラビン、そして連なる鉄硫黄クラスター上を移動し、最終的にユビキノン結合部位へと伝達されます。この電子伝達経路の詳細な解析から、隣接する鉄硫黄クラスター間の電子トンネルには特定のタンパク質残基（mediator）や内部水分子が重要な役割を果たしていることが明らかになっています。

機能の調節と阻害

複合体Iの触媒活性は、様々な要因によって調節されます。特に真核生物の複合体Iには、活性型（A型）と不活性型（D型）という二つの異なる状態が存在します。生理的な温度条件下で基質が枯渇すると酵素は不活性型のD型へ移行しますが、NADHやユビキノンが供給されると再び活性型のA型に活性化されます。この活性化には時間と複数の触媒サイクルが必要であり、活性化後の酵素は非常に高い触媒速度を示します。不活性化に伴って酵素の構造には大きな変化が生じることが示唆されており、特定のシステイン残基が露出することが知られています。

複合体Iはまた、多くの物質によってその機能が阻害されます。代表的な阻害剤としては、農薬としても用いられるロテノンや、ユビキノンと類似した構造を持つピエリシジンAなどがあります。これらの疎水性の阻害剤は、ユビキノン結合部位付近に結合し、電子伝達を妨げると考えられています。ロテノンによる複合体Iの慢性的な阻害は、神経細胞、特にドーパミン作動性ニューロンの変性との関連が示唆されており、パーキンソン病モデルの研究に用いられています。また、アセトゲニン類も非常に強力な複合体I阻害剤であり、抗がん剤としての応用が研究されています。

活性酸素種の生成

複合体Iは、生命活動に必要なATPを生成する一方で、副反応として活性酸素種、特に超酸化物の主要な発生源となる可能性が指摘されています。超酸化物の生成は、正常な電子伝達の流れ（前方電子伝達）においても少量起こりますが、特に「逆電子移動」と呼ばれる過程で顕著に増加します。逆電子移動は、還元されたユビキノールプールや高いミトコンドリア内膜電位が存在する条件で起こりやすく、ユビキノールからの電子が複合体Iを逆行してNAD+を還元する際に超酸化物が発生します。このような活性酸素種の過剰な生成は、細胞に酸化ストレスを与え、様々な疾患の原因となる可能性があります。

病理学との関連

複合体Iを構成するサブユニットの遺伝子に変異が生じると、その機能が損なわれ、重篤なミトコンドリア病を引き起こすことが知られています。代表的な疾患としては、脳機能障害や神経変性を引き起こすリー症候群や、視神経の変性による視力障害を特徴とするレーバー遺伝性視神経萎縮症などがあります。これらの疾患の多くは、複合体IのATP合成能力の低下や、活性酸素種の異常な生成が病態に関与していると考えられています。

このように、NADH:ユビキノン還元酵素（複合体I）は、細胞のエネルギー代謝の中心を担う酵素であり、その複雑な構造と機能、そして多様な調節機構や病態との関連について、現在も精力的な研究が進められています。

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