NS5B

非構造タンパク質5B（NS5B）は、C型肝炎ウイルス（HCV）が増殖する上で極めて重要な役割を担うウイルス由来の酵素です。NS5Bは、HCVの遺伝情報であるRNAをコピーするために必要なRNA依存性RNAポリメラーゼとして機能し、ウイルスのRNAゲノム複製反応を触媒します。

NS5Bの構造は詳細に解析されており、例えば遺伝子型1bのHCV-BK株に基づいた研究から、その立体構造が明らかにされています。この酵素は、人間の右手に例えられる特徴的な「右手構造」をとっており、これはFingers（指）、Palm（手のひら）、Thumb（親指）と呼ばれる三つの主要なドメインで構成されています。NS5Bの構造的な特徴の一つとして、酵素反応が実際に行われる活性部位が、Palmドメインの内部に深く囲まれた形で存在している点が挙げられます。

NS5Bの主要な機能は、HCVのプラス鎖RNAを鋳型（お手本）にして、リボヌクレオシド三リン酸（rNTPs）というRNAの構成要素を次々と連結させ、新しいウイルスRNA鎖を合成することです。近年、遺伝子型1bのHC-J4株由来NS5Bの構造解析などによって、この酵素がRNA複製の開始段階において、プライマー（RNA合成の出発点となる短い核酸鎖）を必要としない「de-novo合成」と呼ばれる特別なメカニズムを可能にする活性中心を持つことが明らかになりました。De-novo合成は、ウイルスRNA複製を効率的に開始するために重要な初期ステップです。

NS5BはHCVのライフサイクルにおける根幹を担うため、抗HCV薬開発における主要な標的の一つとして注目されてきました。NS5Bの機能を特異的に阻害する薬剤は、ウイルスの複製を効果的に抑え込むことができます。現在も、NS5Bの活性部位に結合してその働きを妨げる化合物や、他のメカニズムで酵素の活性を調節する物質など、新規阻害剤の探索と開発が進められています。

これまでに、NS5Bを標的とするいくつかの薬剤が開発され、臨床で使用されてきました。主なものとしては以下の薬剤があります。

ソホスブビル（Sovaldiなど）: ヌクレオチドアナログと呼ばれるタイプの薬剤です。ウイルスRNA合成の際に、本来取り込まれるべきヌクレオチドの代わりに酵素に取り込まれることで、RNA鎖の伸長を停止させます。2013年12月に米国FDAで承認されました。
ダサブビル（Exvieraなど）: 非ヌクレオシド/ヌクレオチドアナログに分類されます。NS5Bの活性部位以外の場所に結合し、酵素の構造を変化させることでその活性を阻害します。他の抗HCV薬（オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル）との合剤であるヴィキラックス（Viekirax）に含まれる形で販売されました。2014年12月にFDAで承認されました。
* ベクラブビル: ダクラタスビル、アスナプレビルと組み合わせて3剤配合剤「ジメンシー（Ximency）」として承認・販売されましたが、後に販売中止となりました。非ヌクレオシド/ヌクレオチドアナログです。

その他、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビルといった薬剤は開発が終了しています。ラダルブビルは現在臨床試験段階にある薬剤です。

これらの薬剤開発は、NS5BがHCV感染症治療においていかに重要な標的であるかを示しています。

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