RNA依存性RNAポリメラーゼ

RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）

RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）は、その名の通りRNA分子を鋳型として、新たなRNA鎖を合成する機能を持つ酵素です。DNAを鋳型としてRNAを転写する一般的なRNAポリメラーゼ（DNA依存性RNAポリメラーゼ）とは異なり、この酵素はRNA分子から直接RNAを複製するという点で特徴的です。

ウイルスにおける役割

RdRpは、遺伝情報としてRNAを持ち、かつその増殖サイクルにおいてDNAを必要としないウイルスにとって不可欠な酵素です。これらのウイルスは、宿主細胞内でRdRpを用いて自己のRNAゲノムを複製し、増殖します。具体的には、鋳型となるウイルスRNA配列と相補的な新しいRNA鎖の合成反応を触媒します。

RNAの複製は通常、開始と伸長の二段階で行われます。まず、複製開始のステップでは、鋳型となるRNA分子の3'末端、あるいはその近くから新規RNA合成が始まります。開始方式には、特定のプライマー分子を必要としないde novo（デノボ）合成と、ウイルス由来のタンパク質（例: ポリオウイルスのVPg）などをプライマーとして利用する方法があります。de novo合成における開始の成否は、最初のヌクレオシド三リン酸（NTP）の3'末端に次のNTPが結合できるかに依存します。開始に続く伸長段階では、鋳型RNAの塩基配列に対応するNTPが次々と結合され、相補的なRNA鎖が形成されます。

歴史

ウイルス性のRdRpは、1960年代初頭にメンゴウイルスやポリオウイルスの研究からその存在が明らかになりました。これらのウイルスが、細胞のDNA依存性RNA合成を阻害する薬剤であるアクチノマイシンDの影響を受けずに増殖できたことから、ウイルス独自のRNA合成酵素が存在し、それがDNAではなくRNAを鋳型としていることが示唆されました。

最もよく知られるRdRpの一つに、ポリオウイルスのRdRpが挙げられます。ポリオウイルスは細胞に侵入すると、そのRNAゲノムが直接RdRpによって複製され、相補的なRNA鎖が作られます。この相補鎖がさらに鋳型となり、新たなウイルスゲノムが大量に合成されます。これにより、DNA段階を経ることなく迅速な複製が可能となります。この複製様式の利点は迅速性ですが、DNAバックアップがない点は脆弱性とも言えます。

ポリオウイルスの3Dpolタンパク質、水泡性口炎ウイルスのLタンパク質、C型肝炎ウイルスのNS5Bタンパク質などが、代表的なウイルス性RdRpとして知られています。

真核生物における役割

ウイルスだけでなく、多くの真核生物もRdRpを持ちます。真核生物のRdRpは、主にRNA干渉（RNAi）と呼ばれる遺伝子発現調節機構において、二本鎖RNAから二次的な低分子干渉RNA（siRNA）を増幅する役割を担います。増幅されたsiRNAは、続いてAgoタンパク質と結合し、標的となるメッセンジャーRNA（mRNA）の分解や翻訳抑制を引き起こします。

構造

多くのRdRpは、DNAポリメラーゼと同様に、「右手」に例えられる基本的な立体構造をとります。この構造は、指にあたるfingers、手のひらにあたるpalm、親指にあたるthumbの3つのサブドメインから構成されます。これらのサブドメインのうち、特に酵素活性にとって重要なpalmドメインは、ポリメラーゼ間で非常に高い相同性（よく似ていること）を示します。

palmドメインは、いくつかの保存されたアミノ酸モチーフ（特にA、B、C）で構成されており、これらは酵素の機能に不可欠です。例えば、モチーフAとCに含まれる特定のアスパラギン酸残基は、酵素反応に必要な金属イオン（マグネシウムやマンガンなど）と結合します。また、モチーフBのアスパラギン残基は、基質としてデオキシリボヌクレオチドではなくリボヌクレオチド（RNAの材料）を選択する役割を担っています。この高い基質選択性により、RdRpはDNAではなくRNAを合成します。

全体的な配列類似性は低いにもかかわらず、活性中心を構成するこれらの重要なモチーフやアミノ酸残基は、ウイルス種を超えて広く保存されています。

その他の関連性

興味深いことに、RdRpはウイルスの種間でよく保存されているだけでなく、ヒトを含む真核生物のテロメアーゼ（染色体末端を維持する酵素）との関連性も示唆されています。これらの類似性から、ウイルスのRdRpが真核生物テロメアーゼの進化的な祖先ではないかという仮説も存在します。また、RdRpは生命の起源に関する「RNAワールド仮説」の研究においても重要な対象となっています。

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