RIG-I

RIG-I（リグアイ）

RIG-I（Retinoic acid-inducible gene-I）は、脊椎動物の自然免疫系において重要な役割を果たすタンパク質です。特にヒトにおいては、ウイルスが細胞内に侵入した際に、ウイルスのゲノムRNAや複製中間体として生じるRNAを認識し、細胞が抗ウイルス状態になるよう、I型インターフェロン（IFN）などのサイトカイン産生を強力に誘導します。この分子は細胞質に存在するRNAヘリカーゼであり、その機能の多くは京都大学の藤田尚志教授らの研究によって解明されました。

分子構造と機能

RIG-IのmRNAの発現は、レチノイン酸によって誘導されるほか、インターフェロンやウイルス感染そのものによっても増加します。

RIG-Iタンパク質は、その構造中に複数の機能ドメインを持っています。N末端側には、下流のシグナル伝達分子と相互作用するカスパーゼ活性化ドメイン（CARD）様のドメインを二つ備えています。中央領域には、RNAやDNAに結合し、それをほどく機能を持つRNAヘリカーゼドメインがあります。そしてC末端には、普段はN末端のCARD様ドメインの働きを抑制する機能を持つリプレッサードメイン（RD）が存在します。

RIG-Iがウイルス由来のRNAを認識する際には、主に5'末端がリン酸化された平滑末端を持つ二重鎖RNAが対象となります。このRNAは、C末端ドメイン（CTD）によって特異的に認識され、結合します。RNAとの結合により、RIG-Iタンパク質の構造に大きな変化が起こり、C末端ドメインによるN末端CARD様ドメインへの抑制が解除されます。これにより活性化されたN末端CARD様ドメインは、細胞質内に存在するアダプター分子であるIPS-1（IRF3/7-activating stimulator of IFN production 1、またはMAVS、CARDIF、VITAL）にシグナルを伝達し、下流の転写因子（IRF3, NF-κBなど）を活性化させることで、I型インターフェロンなどの抗ウイルス応答遺伝子の発現を誘導します。このCARD様ドメインの活性化過程においては、ユビキチンリガーゼTRIM25によるK63結合型のポリユビキチン化が必要不可欠であることが、後の研究で明らかにされています。

さらに、近年ではRIG-IがRNAだけでなくDNAも認識することが報告されています。東京大学の谷口教授らの研究グループは、DNAセンサーであるDAI分子と同様に、RIG-IがB型DNAを直接結合・認識できることを示しました。このDNA認識機能は、単純ヘルペスI型ウイルス感染時のI型インターフェロン産生に重要であることも示唆されています。また、RIG-IがウイルスRNAやDNAを認識する際には、HMGB蛋白質の関与が必要である可能性も報告されています。

関連分子（RLRファミリー）

RIG-Iと高い配列相同性を持つRNAヘリカーゼとして、MDA5（Melanoma Differentiation-Associated gene 5）とLGP2（Laboratory of Genetics and Physiology 2）が知られています。これら3つの分子は、ウイルスRNA認識に関わる細胞質内センサーとして、自然免疫応答に関わるTLR分子の命名にならい、「RLR（RIG-I like Receptor）」または「RLH（RIG-I like helicase）」ファミリーと呼ばれています。

これらのRLRファミリー分子はそれぞれ認識するRNAの種類に違いがあり、RIG-Iが主に短く5'リン酸化された二重鎖RNAを認識するのに対し、MDA5はより長い二重鎖RNAを認識することが知られています。LGP2はヘリカーゼ活性を持ちますが、RNA認識による直接的なシグナル伝達機能はなく、RIG-IやMDA5の働きを調節する機能を持つと考えられています。

ウイルス認識と関連疾患

RIG-Iによって認識され、インターフェロン産生を誘導するウイルスとしては、インフルエンザウイルス、センダイウイルス、日本脳炎ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、C型肝炎ウイルス、フィロウイルス、西ナイルウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルスなど、多くのRNAウイルスが挙げられます。これらのウイルスが細胞内で複製する際に生じる二本鎖RNAなどが、RIG-Iの主要なリガンドとなります。

健常なヒト細胞内には通常、長い二本鎖RNAは大量に存在しません。そのため、細胞質に二本鎖RNAが存在することは、ウイルス感染や細胞の異常な状態を示す強力なシグナルとなり、これをRIG-Iが検知することで免疫応答が開始されます。なお、二本鎖RNAを認識する受容体としては、RIG-Iのほかに、エンドソームに存在するTLR3や、同じRLRファミリーのMDA5なども知られており、それぞれ認識するRNAの長さや局在が異なります。例えば、ピコルナウイルス科に属するマウス脳心筋炎ウイルス（EMCV）由来のRNAは、主にMDA5によって認識されることが報告されています。

マウスモデル研究からの知見

RIG-Iの生体内での役割を調べるため、RIG-I遺伝子を欠損させたノックアウトマウスが作製されています。初期に作製されたRIG-Iノックアウトマウスの多くは、胎生期に重篤な発達異常（特に肝臓の発達不全）を起こし、出生前に死亡することが報告されました。ごくわずかに出生できた個体も、すぐに死亡する傾向が見られました。

しかし、近年報告された別の研究によるRIG-I欠損マウスでは、発生異常が見られず、代わりに大腸炎を発症することが示されています。これは、RIG-Iがウイルス防御だけでなく、組織の恒常性維持にも関与している可能性を示唆する興味深い発見です。

進化上の位置づけ

近年のゲノム解析プロジェクトの結果から、RIG-Iは主に哺乳類に特有の分子であると考えられています。一方、同じRLRファミリーに属するMDA5やLGP2は、魚類を含む他の脊椎動物にも存在することが、EST情報などから示されています。このことは、ウイルス認識システムの一部が、脊椎動物の進化の過程でどのように変化・多様化してきたかを知る上で興味深い知見と言えます。

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