TLR9

TLR9（Toll様受容体9番）とは

TLR9は、自然免疫システムを構成するToll様受容体（TLR）ファミリーの一員です。正式名称はToll-like receptor 9。病原体由来の特定のパターン分子を認識し、免疫応答の初期段階を担います。特に、細菌やウイルスなどの病原体DNAに含まれる「非メチル化CpG DNA」を特異的に感知する役割を持ちます。

TLR9のリガンド：非メチル化CpG DNA

TLR9が認識する主要なリガンドは、非メチル化CpG DNAです。CpGとは、DNA塩基配列においてシトシン（C）とグアニン（G）が隣接する部分を指します。この配列は哺乳類のDNA、特にCpGアイランドと呼ばれる領域にも豊富ですが、多くはメチル化されています。TLR9は、病原体DNAに特徴的な、このメチル化されていないCpG配列を認識します。細菌やウイルスのDNAは非メチル化CpG DNAを多く含むため、TLR9のアクチベーターとなります。また、合成されたオリゴデオキシヌクレオチド（ODN）でも、非メチル化CpG配列を有していればTLR9を介したシグナルを誘導できます。非メチル化CpG DNAリガンドは、配列や構造の違いによりA/D型、B/K型、C型などに分類され、それぞれ異なる免疫応答を誘導しうることが知られています。

TLR9の機能とシグナル伝達

TLR9は細胞内のエンドソーム膜上に局在しています。病原体DNAがエンドソーム内に取り込まれると、TLR9が非メチル化CpG配列を認識し、細胞内シグナル伝達を開始します。このシグナルは特にI型インターフェロン（IFN-α, IFN-β）の産生を強く誘導し、ウイルス感染に対する生体防御に重要な役割を果たします。例えば、TLR9を欠損した特定の免疫細胞（形質細胞様樹状細胞など）では、ヘルペスウイルスのようなDNAウイルスへの応答としてI型インターフェロンを十分に産生できません。

また、TLR9を介したCpG刺激は樹状細胞を活性化し、IL-15やIL-12といったサイトカインの産生を促します。IL-15は、他の樹状細胞上の特定の分子（CD40, CD40L）の発現を誘導することで、IL-12の持続的な産生をサポートします。IL-12は、細菌防御に効果的なCD4陽性T細胞の分化・活性化を促進します。このようにTLR9は、I型インターフェロン誘導による抗ウイルス応答と、樹状細胞・T細胞活性化による抗細菌・抗ウイルス応答の両面に関与します。

自己免疫寛容との関連

病原体由来の非メチル化CpGは免疫を活性化する「危険信号」ですが、自己のDNA断片にも非メチル化CpG配列が少量存在します。特に細胞がアポトーシスを起こす際には、これらの配列が露出・増加する可能性があります。通常は速やかに処理されるアポトーシス細胞断片が、処理遅延などで免疫システムに触れると、自己のDNAを認識するB細胞がこれをB細胞受容体（BCR）経由で取り込むことがあります。取り込まれたDNAがエンドソーム内のTLR9と結合すると、BCRシグナルと協調してB細胞を強く活性化させます。

このプロセスにより、自己の成分に反応する「自己反応性B細胞」が不適切に活性化される恐れがあります。活性化された自己反応性B細胞は自己抗体を産生したり、自己抗原を提示して自己反応性T細胞を活性化させたりすることで、自己免疫疾患の発症や悪化に関与すると考えられています。TLR9は病原体認識に不可欠である一方、自己由来リガンドによる誤った活性化は自己免疫疾患のリスクを高めるため、その機能制御メカニズムの研究が進められています。

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