アルガトロバン

アルガトロバンは、特定の血液凝固因子であるトロンビンに直接結合し、その働きを阻害することで血液を固まりにくくする「直接トロンビン阻害薬」に分類される薬剤です。小分子化合物であり、主に血栓の形成を予防または治療するために用いられます。日本国内では「ノバスタン」「スロンノン」といった商品名で知られています。

効能・効果

本剤は、日本において以下の多様な適応症に対して承認されています。

脳血栓症の急性期において、特に発症から48時間以内のラクナ梗塞を除く症例に対し、運動麻痺などの神経症状や、歩行、起立、食事といった日常生活動作の改善が期待されます。
慢性動脈閉塞症、例えばバージャー病や閉塞性動脈硬化症に伴う、手足の潰瘍、安静時の痛み、または冷感といった症状の緩和に用いられます。
血液を体外循環させる際に、灌流血液が凝固するのを防ぐ目的でも使用されます。これは、生まれつきのアンチトロンビンIII不足症、アンチトロンビンIIIが低下している状態、またはヘパリン使用によって引き起こされる特殊な血小板減少症であるHIT II型の患者さんにおける血液透析などの際に重要となります。
HIT II型である、あるいはそのリスクが高い患者さんが、血管を広げる経皮的冠インターベンション（PCI）というカテーテル治療を受ける際に、血液が凝固するのを防ぐためにも使用されます。
HIT II型の患者さんにおいて、血栓が新たに発生するのを抑制する目的で投与されます。

薬物動態と投与

アルガトロバンは静脈内への注射によって投与されます。投与を開始すると、およそ1時間から3時間で血液中の濃度が安定した状態に達します。体内で代謝される主な臓器は肝臓であり、薬剤の半減期は約50分と比較的短い特徴があります。薬剤の効果を適切に管理するためには、部分トロンボプラスチン時間（PTT）という検査項目を用いてモニタリングが行われます。肝臓で代謝される性質上、腎臓の機能が低下している患者さんに対しても比較的使いやすいという利点があります。これは、腎臓から排泄されるレピルジンなどの他の直接トロンビン阻害薬とは異なる点です。

使用が推奨されないケース（禁忌）

以下のような状態の患者さんには、アルガトロバンの投与は原則として禁じられています。

既に出血が確認されている患者さん。具体的には、頭の内部での出血、出血性の脳梗塞、血小板の減少によって生じる紫斑病、血管の障害による出血しやすい傾向、血友病などの凝固障害がある場合、生理期間中、手術中、消化管からの出血、尿路からの出血、痰に血が混じる喀血、流産・早産や分娩直後などで性器からの出血を伴う妊産婦などが含まれます。
脳の血管が詰まる脳塞栓を起こしている、あるいはその可能性が高い患者さん。ただし、HIT II型が原因である場合は例外的に使用されることがあります。
脳の広い範囲にわたる梗塞があり、それに伴って意識障害が重篤な患者さん。
アルガトロバンの成分に対して、過去にアレルギー反応を起こしたことがある患者さん。

副作用

添付文書に記載されている、特に注意が必要な重大な副作用としては、出血性脳梗塞（発生率1.2%）、脳出血（同0.1%）、消化管出血（同0.2%）といった出血関連の事象が挙げられます。その他、ショックやアナフィラキシーショック（頻度不明）、劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（同0.02%）、黄疸（同0.03%）なども報告されています。海外での治験を含む臨床試験全体では、何らかの副作用が18.4%の患者に認められました。

HIT患者におけるワルファリンへの切り替えについて

ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）を発症した患者さんは、血栓のリスクが高いため、多くの場合、長期的な抗凝固療法が必要となります。その選択肢の一つとしてワルファリンが考慮されますが、アルガトロバンを投与している患者さんでは、ワルファリンへの切り替え時に特別な注意が必要です。これは、アルガトロバンが血液検査であるプロトロンビン時間（PT）やINR（国際標準化比）の値を実際よりも高く見せてしまう（偽延長）ためです。アルガトロバンとワルファリンを同時に使用した場合、INRの値が5.0以上に上昇することがありますが、これによって出血リスクが必ずしも増大するわけではありません。このようなINRの偽延長に対応する方法として、血液中の第X因子の活性を直接測定する吸光光度定量法などが採用されることがあります。また、アルガトロバンの投与を中止した後、通常、PTTの測定値がベースラインから40〜45%未満まで低下した時点が、INRがおよそ2〜3程度となり、治療域に達していると判断する目安となります。

開発の経緯

アルガトロバンは1978年に初めて化学合成されました。日本では、1990年1月にまず慢性動脈閉塞症に対する効能で承認を取得しました。その後、1996年4月には脳血栓症急性期とアンチトロンビンIII低下状態における血液体外循環時の凝固防止の効能が、2008年7月にはHIT II型における血栓症抑制の効能が追加されました。さらに2011年5月には、HIT II型患者における血液体外循環時の凝固防止、およびHIT II型またはそのリスクのある患者さんに対するPCI施行時の凝固防止の効能が追加承認されています。

海外では、米国で2000年にHITにおける血栓症の予防または治療薬として承認され、2002年にはHIT患者またはそのリスクを有する患者さんの血管形成術中の使用についても承認されました。英国では2012年に、非経口での抗トロンビン療法が必要なHIT II型患者さんの抗凝固療法薬として承認されています。

（注：本記事は一般的な情報提供を目的としており、個々の患者さんの診断や治療に関する医学的助言を提供するものではありません。実際の使用にあたっては、必ず医師または薬剤師にご相談ください。）

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