インターロイキン-4

インターロイキン-4 (IL-4)

インターロイキン-4（IL-4）は、サイトカインと呼ばれる細胞間の情報伝達を担うタンパク質群の一つです。中でも、主に造血機能に関わるヘマトポエチンファミリーというサブグループに分類されます。IL-4は129個のアミノ酸から構成される水溶性のタンパク質として存在し、主に活性化されたCD4陽性T細胞のほか、マスト細胞やNKT細胞といった様々な免疫細胞によって産生されます。

受容体と結合

IL-4が細胞に作用するためには、細胞表面に存在する特異的な受容体に結合する必要があります。IL-4受容体は、IL-4に対して非常に高い親和性（Kd 10^-11 M程度）を持つ受容体として発見されました。この受容体には二つの主要なタイプが存在します。

1. 1型受容体: IL-4受容体α鎖と共通γ鎖が複合体を形成したものです。
2. 2型受容体: IL-4受容体α鎖とIL-13受容体α1鎖が複合体を形成したものです。この2型受容体は、IL-4だけでなく同じTh2サイトカインであるIL-13にも結合する能力を持ちます。

どちらのタイプの受容体も、細胞膜を一度だけ貫通する構造（一回膜貫通型）をしています。

シグナル伝達経路

IL-4が細胞膜上の受容体に結合すると、細胞内で特有の情報伝達経路が活性化されます。まず、IL-4受容体が細胞膜上で互いに会合してヘテロ二量体を形成します。これにより、受容体の細胞内領域で自己リン酸化が起こります。このリン酸化された部位は、細胞内の様々なシグナル伝達分子が結合するための足場となります。

IL-4受容体のリン酸化部位には、JAK3と呼ばれるチロシンキナーゼが結合します。結合したJAK3は、STAT6という転写因子を誘導し、リン酸化します。リン酸化されたSTAT6は構造が変化し、ホモ二量体を形成できるようになります。このSTAT6ホモ二量体は細胞の核内へ移行し、DNA上に存在する特定の配列に結合します。

STAT6がDNAに結合すると、CREB結合タンパク質（CBP）というヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性を持つ分子を引き寄せます。CBPはDNAの周辺にあるヒストンタンパク質をアセチル化することで、その領域のクロマチン構造を変化させ、特定の遺伝子の転写を調節する役割を果たします。

生理機能

IL-4は生体内で多様な生理活性を示します。特に、アレルギー反応の誘導や感染症に対する免疫応答において重要な役割を担うことが知られており、気管支喘息などの疾患を中心に研究が進められています。

気管支喘息は免疫系の異常が関わる疾患であり、Tリンパ球がその病態に深く関わっています。アレルギー疾患の発症に関与すると考えられているTh2細胞への分化には、IL-4を含む一連の分子群が大きく寄与しており、これらの分子はTh2サイトカインと呼ばれています。IL-4は、IL-5やIL-13などと共に代表的なTh2サイトカインの一つです。

前述のシグナル伝達経路で核内に移行したSTAT6二量体がDNAに結合すると、GATA3というTh2細胞に特異的な転写因子の産生が誘導されます（GATA3自体はIL-4遺伝子の直接的な転写調節因子ではありません）。GATA3はIL-4遺伝子座に結合することでクロマチン構造をリモデリングし、Th2細胞への分化を促進します。最近の研究では、神経系の側方抑制で知られるNotchシグナリングも、IL-4経路とは独立したメカニズムでTh2分化に関わる可能性が示唆されていますが、その詳細なメカニズムや働く状況はまだ完全に解明されていません。

また、IL-4はB細胞に対しても作用し、免疫グロブリンのクラススイッチと呼ばれる現象に関与します。活性化されたB細胞にIL-4が作用すると、産生される抗体の種類がIgMからIgEやIgG1へと変化することが促されます。IgEは特にアレルギー反応において重要な役割を果たす抗体です。

これらの機能を通じて、IL-4は液性免疫応答やアレルギー反応、寄生虫などの感染防御において中心的な役割を担っています。

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