自己リン酸化

自己リン酸化とは

自己リン酸化（autophosphorylation）は、タンパク質の翻訳後修飾の一種で、特にプロテインキナーゼと呼ばれる酵素が自身の分子内にある特定のアミノ酸残基（主にセリン、スレオニン、チロシン）にリン酸基を付加する反応を指します。このリン酸基は、細胞内のエネルギー分子であるヌクレオシド三リン酸（最も一般的なのはATP）のγ-リン酸基から供給されます。

自己リン酸化の種類

自己リン酸化は、リン酸化を触媒するキナーゼの活性部位が、リン酸化される側のキナーゼ分子と同じ分子内にあるか、あるいは別のキナーゼ分子にあるかによって、大きく二つに分けられます。

1. シス自己リン酸化: キナーゼ自身が持つ活性部位が、同じキナーゼ分子内の特定部位をリン酸化する場合です。
2. トランス自己リン酸化: 同じ種類の別のキナーゼ分子が、その活性部位を使って対象となるキナーゼ分子をリン酸化する場合です。これは多くの場合、複数のキナーゼ分子（しばしば二量体として）が互いに近接して機能する際に起こります。

自己リン酸化の機能と重要性

プロテインキナーゼは、細胞の増殖、分化、代謝、運動、生存など、多岐にわたる生命現象の制御に関わる中心的な役割を担っています。自己リン酸化は、これらのキナーゼの活性を細やかに調節するための重要なメカニズムの一つです。

リン酸基の付加は、タンパク質分子に負電荷を導入します。この電荷の変化は、タンパク質周辺の微小環境に影響を与え、他のアミノ酸残基や分子との相互作用を変化させます。結果として、タンパク質全体の立体構造（コンフォメーション）が変化し、触媒部位や他の分子との結合部位（アロステリック部位）が露出したり、逆に隠れたりします。これにより、キナーゼの触媒活性が増減したり、他のタンパク質との結合親和性が変化したりします。

例えば、リン酸化された部位が触媒活性に直接関わる場合、リン酸基の存在が基質の結合を促進または阻害したり、特定の分子を認識するための構造的な足場を提供したりすることがあります。また、リン酸化部位が触媒部位から離れたアロステリック部位にある場合でも、同様に他のエフェクター分子の結合に影響を及ぼすことで、間接的にキナーゼ活性を調節します。

細胞内のシグナル伝達において、自己リン酸化はキナーゼ活性のスイッチを効率的に「オン」にする役割を果たします。一度リン酸化された部位は、ホスファターゼと呼ばれる酵素によってリン酸基が除去されることで脱リン酸化され、「オフ」の状態に戻ることができます。このように、自己リン酸化と脱リン酸化は、シグナル伝達経路における情報伝達の可逆的かつ効率的な制御に不可欠です。

さらに、自己リン酸化は、細胞が特定のタンパク質を取り込んだり（エンドサイトーシス）、分解したりする能力にも影響を与えることが報告されています。

自己リン酸化の例

自己リン酸化は様々な種類のキナーゼで見られます。

プロテインキナーゼは、リン酸化するアミノ酸の種類によって主にセリン/スレオニンキナーゼとチロシンキナーゼに分類されますが、どちらのタイプでも自己リン酸化は起こります。リン酸化される部位は、キナーゼの立体構造において「活性化ループ」と呼ばれる領域に存在することが多いです。

特に、細胞膜上の受容体型チロシンキナーゼ（RTK）におけるトランス自己リン酸化は、細胞外からのシグナルを細胞内に伝える重要なステップです。多くのRTKは、細胞外から特定のリガンド（信号分子）が結合すると、複数の受容体分子が集まって二量体や多量体を形成します。この集合により、互いのキナーゼドメインが活性化され、隣接する受容体分子のチロシン残基をリン酸化します（トランス自己リン酸化）。このリン酸化された部位は、次に細胞内の他のシグナル伝達タンパク質が結合するための足場となり、下流への信号伝達を開始します。

• - 上皮成長因子受容体（EGFR）：EGFRは最初に見つかったRTKで、リガンド結合による二量体化後、C末端領域の複数のチロシン残基でトランス自己リン酸化が起こり、様々なシグナル伝達分子が結合します。
• - インスリン受容体：インスリンが結合すると、受容体の立体構造が変化し、細胞内に位置するβサブユニットのチロシンキナーゼドメインが互いをリン酸化し、インスリン信号が細胞内に伝達されます。

自己リン酸化と疾患（がんなど）

プロテインキナーゼの機能異常は、様々な疾患、特にがんの原因となることがあります。自己リン酸化の調節異常もその一つです。

• - Srcキナーゼ：Srcファミリーのキナーゼは細胞の成長や運動性に関与しており、その活性は厳密に制御されています。不活性型では、Srcは特定のリン酸化チロシン（Tyr527）とSH2ドメインとの分子内相互作用によって折りたたまれています。Tyr527が脱リン酸化され、別のチロシン（Tyr416）が自己リン酸化されることで活性化されます。がんにおいては、Tyr527の欠失などによって恒常的にTyr416の自己リン酸化が生じ、Srcが常に活性化された状態になることが報告されています。
• - ATMキナーゼ：DNA損傷応答に関わる重要なセリン/スレオニンキナーゼです。不活性な状態では二量体として存在しますが、DNA損傷を感知すると、一方の分子が他方の分子内のSer1981をリン酸化し、二量体が解離・活性化されます。活性化されたATMは、DNA修復や細胞周期停止に関わる標的をリン酸化することで、ゲノムの安定性を維持します。ATMの機能不全や調節異常は、ゲノム不安定性やがん化につながる可能性があります。

自己リン酸化は、キナーゼの活性制御と機能発現において中心的な役割を担っており、様々な生命現象や疾患の理解において重要な研究対象となっています。

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