エルロチニブ

エルロチニブ（Erlotinib）

エルロチニブは、上皮成長因子受容体（EGFR）というタンパク質の働きを選択的に阻害する、内服タイプの抗がん剤です。これは「分子標的治療薬」と呼ばれる薬剤の一種であり、がん細胞の増殖に関わる特定の分子を標的として作用します。同様の作用機序を持つ薬剤として、ゲフィチニブが知られています。

化学構造と製剤

化学的には、N-(3-ethynylphenyl)-6,7- bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamineという構造を持ち、その分子量は393.436 g/molです。製剤としては、主に塩酸塩の形で含まれており、エルロチニブ塩酸塩としての分子量は429.90 g/molとなります。

日本では「タルセバ®（Tarceva®）」という商品名で流通しており、米国ではOSIファーマシューティカルズが製造し、ジェネンテック社が販売しています。タルセバ®錠は、エルロチニブとして25 mg、100 mg、150 mgの3つの異なる用量で提供されており、それぞれエルロチニブ塩酸塩として27.3 mg、109.3 mg、163.9 mgを含有しています。

承認と適応症

エルロチニブは、米国において2004年11月19日に非小細胞肺癌に対する治療薬として、また2005年11月2日には膵臓癌に対するゲムシタビンとの併用療法として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されました。

日本国内では、中外製薬が製造販売承認申請を行い、2007年10月19日に厚生労働省から承認を得ました。現在、日本では以下の疾患に対する適応が認められています。

切除不能な再発・進行性で、がん化学療法の後に病状が進行した非小細胞肺癌
EGFR遺伝子に変異が見られる、切除不能な再発・進行性の非小細胞肺癌で、まだがん化学療法を受けていない患者さん
外科手術による切除が難しい膵癌

作用機序の詳細

EGFRは、正常な細胞だけでなく、多くのがん細胞の表面にも存在し、細胞の成長や増殖を促すシグナル伝達に関与しています。エルロチニブは、このEGFRが細胞内で信号を伝える際に必須となるチロシンキナーゼという酵素の働きを阻害します。これにより、がん細胞が必要以上に増殖するのを抑える効果を発揮します。

ゲフィチニブと同様に、がん細胞がEGFR遺伝子に変異（特に活性化変異）を持っている場合、エルロチニブによる腫瘍の縮小効果が高いことが報告されています。ただし、臨床現場での効果とEGFR遺伝子変異が必ずしも完全に一致しないという報告も存在します。

薬物動態

エルロチニブを150 mg内服した場合、体内に吸収されて利用される割合（バイオアベイラビリティ）は約60%とされています。血中濃度が最も高くなるまでには約4時間かかります。血液中のタンパク質との結合率は約93%と高く、体内での分布容積は232リットルです。

体内での代謝は主に肝臓で行われ、特にチトクロームP450 3A4という酵素が重要な役割を果たし、一部にはCYP1A2も関与します。代謝された薬物の大部分（約83%）は糞便中に、残りの約8%は尿中に排泄されます。体内から薬物の血中濃度が半分になるまでにかかる時間（半減期）は約36.2時間です。毎日服用を続けた場合、血中濃度が安定した状態（定常状態）に達するまでには、およそ7日から8日を要します。

興味深い点として、喫煙者はエルロチニブの体内からの消失（クリアランス）が非喫煙者よりも約24%速いことが分かっています。これは、同じ血中濃度を得るためには、喫煙者ではより多くの用量が必要となることを意味します。具体的には、非喫煙者が150 mgの内服で得られる薬物曝露量（AUC）を喫煙者が得るためには、300 mgの内服が必要とされています。しかし、日本の承認用量は最大150 mgまでです。

臨床効果

EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌: EGFR遺伝子に変異がある肺癌に対しては、診断後の最初の治療法（一次治療）の一つとしてエルロチニブが承認されており、標準的な治療選択肢となっています。

EGFR遺伝子変異陰性非小細胞肺癌: 過去に化学療法を受けたことがある非小細胞肺癌患者さんを対象とした大規模な臨床試験（第III相試験）では、エルロチニブは偽薬（プラセボ）と比較して、患者さんの生存期間の中央値を約2ヶ月間延長させることが示されました（エルロチニブ群6.67ヶ月 vs プラセボ群4.70ヶ月）。また、腫瘍が縮小した患者さんの割合（奏効率）は8.9%、病気の進行が抑えられた期間（無増悪生存期間）は2.2ヶ月であり、これらの指標もプラセボ群を上回りました。特に、腺癌、非喫煙者、そして腫瘍細胞でEGFRが多く発現している場合に、腫瘍縮小効果が高い傾向が見られました。作用機序が同じゲフィチニブでは生存期間の延長効果が明確に示されませんでしたが、これは投与量の違い（エルロチニブは最大耐用量に近い量が使われるのに対し、ゲフィチニブはそれより少ない量が使われる）が影響している可能性が指摘されています。

治癒切除不能な膵癌: 膵癌においては、ゲムシタビンという別の抗がん剤とエルロチニブを併用する治療法が、標準的な治療選択肢の一つと考えられています。ただし、この併用療法を行う際には、間質性肺疾患という重篤な副作用が発生するリスクが高まることに注意が必要です。

エルロチニブの治療を受ける際は、医師とよく相談し、効果や副作用について理解することが重要です。

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