サイクリンD

概要

サイクリンDは、細胞が分裂・増殖するための細胞周期の進行を司るサイクリンファミリーの一員です。特に、細胞が成長期（G1期）からDNA合成期（S期）へ移行する重要な段階の制御を担います。このタンパク質はG1期に作られ始め、次の段階への移行を促します。そのアミノ酸数は生物種によって異なります。

細胞周期は様々なサイクリンとサイクリン依存性キナーゼ（CDK）からなる複合体によって制御されます。CDKはサイクリンと結合することで活性化され、サイクリンの量は主に合成と分解によって調節されます。

サイクリンDは主要なサイクリンの一つで、CDK4、CDK6などと複合体を形成します。増殖細胞ではサイクリンD-CDK4/6複合体が重要であり、細胞周期のブレーキ役であるRbタンパク質をリン酸化して働きを弱め、S期への進行に必要な遺伝子の発現を促進します。ヒトにはサイクリンD1、D2、D3の3種類のホモログが存在します。

機能とメカニズム

ヒト細胞でのサイクリンDの働きは、成長因子のシグナルによって制御されます。成長因子が細胞に作用すると、特定の経路を介してサイクリンDの産生が誘導され、成長因子が存在する間合成は続きます。サイクリンDはCDK4またはCDK6と複合体を形成した状態で、G1期からS期への移行に影響を与えます。

サイクリンD-CDK4/6複合体の主な標的はRbタンパク質です。Rbは通常、S期に必要な遺伝子の発現を抑えることで細胞をG1期に留めます。サイクリンD-CDK4/6複合体はRbをリン酸化してその抑制機能を弱め、S期への進行を可能にします。S期では、サイクリンE-CDK2複合体がRbをさらにリン酸化し、完全に不活性化します。

調節

サイクリンDの量は複数のシグナル経路によって厳密に調節されています。成長因子による経路などがCDK4、CDK6、サイクリンD自身の遺伝子転写を促進します。また、インテグリンからのシグナルもサイクリンD遺伝子の活性化に関与します。

サイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CKI）も調節に関わります。p27やp21はサイクリンD-CDK4/6複合体の安定化を助ける一方、INK4ファミリーCKI（p16など）はサイクリンD依存性CDKに結合して複合体を不活性化します。GSK3βというキナーゼはサイクリンDをリン酸化し、分解を誘導します。翻訳開始因子eIF4EもサイクリンDのタンパク質レベルを増加させます。このように、サイクリンDの細胞内での量は多様な段階で複雑に制御されています。

DNA損傷が生じた場合もサイクリンDの調節が行われ、細胞周期の停止に寄与します。例えば、サイクリンD1の一時的な分解や、p53依存的なp21の増加などが起こります。

がんにおける役割

サイクリンDは細胞周期制御や成長因子シグナルに関わるため、「がん遺伝子」として機能する可能性が指摘されています。サイクリンDの調節が破綻し、恒常的に過剰に作られると、成長因子がない状況でも細胞周期の進行を駆動し、無制限な細胞増殖の一因となります。

サイクリンDの過剰発現は、遺伝子増幅、染色体転座による制御異常、または成長因子経路の活性化や分解異常など、様々な原因で起こります。サイクリンD1の過剰発現は腫瘍形成を誘導しうることが示唆されています。

また、がんの発生は、サイクリンD-CDK4/6複合体の標的であるRbタンパク質の変異によっても促進されます。Rbに変異があると、細胞周期のブレーキが効かなくなります。さらに、サイクリンD-CDK4/6複合体を阻害するp16INK4の機能が失われると、複合体が過剰に活性化し、Rbの異常な不活性化を引き起こします。p16-サイクリンD-CDK4/6-Rb経路の異常はがんの重要な原因となります。

変異体の表現型

サイクリンDの変異体研究から、細胞周期への進入を促進することが示されています。酵母では、G1期サイクリンに変異があると細胞周期の開始が遅れ、分裂時の細胞サイズが大きくなることが観察されます。マウスを用いた実験では、CDK阻害因子p27Kipの欠損によるサイクリンD過剰産生が見られますが、p27KipとサイクリンD1の両方を欠損させても正常な発生が見られる例もあり、これらの因子の複雑な相互作用が示唆されています。

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