がん遺伝子

がん遺伝子（oncogene）

がん遺伝子とは

がん遺伝子とは、細胞が正常な状態から悪性腫瘍へと変化する「がん化」を引き起こす能力を持った遺伝子の総称です。これらの遺伝子は、もともとは細胞の生命活動に不可欠な役割を担う「がん原遺伝子 (proto-oncogene)」と呼ばれる遺伝子に由来します。がん原遺伝子が、遺伝子配列の変化や発現量の異常など、何らかの修飾を受けることで、その機能や構造が変化し、細胞の制御機構を狂わせる「がん遺伝子」へと変貌します。

がん原遺伝子は、通常、細胞の増殖、分化、生存といった重要なプロセスを調整するためのシグナル伝達経路に関与しています。例えば、細胞分裂の開始を促す信号を伝達するタンパク質を作るなど、細胞の振る舞いを適切にコントロールする役割を担っています。しかし、このがん原遺伝子に変異などが生じ、機能が過剰になったり、本来の調節を受け付けなくなったりすると、細胞は無秩序に増殖を始め、がん化へとつながるのです。

発見の歴史

がん遺伝子の存在が初めて明らかになったのは、今から100年以上前の1911年に遡ります。米国の研究者ペイトン・ラウス博士は、ニワトリに特定のウイルスを感染させると肉腫（筋肉や結合組織のがん）が発生することを発見しました。このウイルスは、後に「ラウス肉腫ウイルス（Rous sarcoma virus）」と名付けられたレトロウイルスです。その後の詳しい研究によって、このウイルスには、ウイルス自身の増殖に必要な遺伝子とは別に、感染した細胞をがん細胞に変えてしまう特別な遺伝子が含まれていることが判明しました。この遺伝子こそが、人類が初めて認識したがん遺伝子であり、「Src（Sarcoma、すなわち肉腫に由来）」と名付けられました。

Src遺伝子の発見は、がんが遺伝子の異常によって引き起こされる可能性を示唆し、がん研究の方向性を大きく変える画期的な出来事でした。

がん遺伝子の機能と分類

がん遺伝子は、細胞内の様々なシグナル伝達経路に関与し、細胞の増殖や生存シグナルを恒常的にオンにする働きを持っています。その種類は多岐にわたります。

1. 成長因子とその受容体

細胞の増殖を促す「成長因子 (Growth factors)」や、細胞表面で成長因子を受け取る「受容体チロシンキナーゼ」などががん遺伝子となり得ます。例えば、上皮成長因子受容体（EGFR）や血小板由来成長因子受容体（PDGFR）などが知られています。がん遺伝子として機能する場合、これらの受容体が成長因子がなくても常に活性化された状態になったり、細胞自身が成長因子を過剰に産生して自分自身を刺激する「オートクリンループ」を形成したりすることで、細胞の無制限な増殖を引き起こします。

2. 細胞内シグナル伝達分子

受容体から細胞内へと信号を伝える様々な分子もがん遺伝子となり得ます。

非受容体型チロシンキナーゼ: Srcファミリー、Syk-ZAP-70ファミリーなどが含まれます。
調節性GTPase: Rasタンパク質などが代表的です。Rasは細胞の増殖シグナル伝達経路の中心的な役割を担い、がん化に深く関わることが多いです。
セリン/スレオニンキナーゼ: Rafキナーゼや、細胞周期の進行を制御するサイクリン依存性キナーゼ（CDK）などが含まれます。

3. アダプタータンパク質

シグナル伝達経路において、異なる分子同士を結びつける役割を担うアダプタータンパク質も、がん遺伝子として機能することがあります。

4. 転写因子

遺伝子の発現を調節する「転写因子 (Transcription factors)」も、がん遺伝子の重要なカテゴリーです。MycやEtsなどが知られており、これらが異常に活性化すると、細胞増殖や生存に必要な多くの遺伝子の発現を促進し、がん化を誘導します。

がん原遺伝子からがん遺伝子への活性化メカニズム

がん原遺伝子ががん遺伝子となる原因は、比較的わずかな遺伝子の変化や、タンパク質の機能・量的な変化によることが多いです。具体的な活性化のメカニズムには以下のようなものがあります。

機能獲得型変異: 遺伝子配列の点変異などにより、タンパク質の構造が変化し、その酵素活性や結合能が異常に高まる、あるいは常に活性状態となることで、シグナル伝達が過剰になります。
調節の失調: 正常であれば細胞内の抑制機構によって制御されている活性が、変異などにより制御を受け付けなくなり、恒常的に活動し続けるようになります。
遺伝子増幅: がん原遺伝子を含むDNA領域が複製され、細胞あたりの遺伝子コピー数が増加します。これにより、作られるタンパク質の量（発現量）が顕著に増加し、通常では起こり得ないレベルのシグナル伝達を引き起こします。
染色体異常（転座など）: 異なる染色体の一部が入れ替わる「染色体転座」などにより、がん原遺伝子が、別の遺伝子の調節領域の強い影響下に入ったり、別のタンパク質と融合して異常な機能を持つ融合タンパク質を形成したりします。特に、細胞分裂期にこうした異常が起きると、造血幹細胞においては特定のタイプ（例：フィラデルフィア染色体によるBcr-Abl融合遺伝子）が成人白血病の原因となることが知られています。
タンパク質の安定性向上: 作られたタンパク質が分解されにくくなり、細胞内での寿命が延びることで、結果的に細胞内での総量が増加し、持続的なシグナル伝達につながります。

これらのメカニズムによりがん遺伝子が活性化されると、細胞は生存や増殖に関する誤ったシグナルを受け取り続け、細胞周期の制御が破綻し、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を回避しながら無制限に増殖を繰り返し、最終的にがん組織を形成します。

がん遺伝子の研究は、がんの分子メカニズムの理解を深める上で極めて重要であり、近年注目されている分子標的薬やプレシジョン・メディシンといった個別化医療の開発においても、がん遺伝子やその産物であるタンパク質が重要な標的となっています。