ジフテリア毒素

ジフテリア毒素の解説

ジフテリア毒素（英: diphtheria toxin）は、ジフテリアの原因となる病原性細菌ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）から主に分泌される外毒素です。また、特定の株のコリネバクテリウム・ウルセランスやコリネバクテリウム・シュードツベルクローシスもこの毒素を生成します。この毒素は、遺伝子情報を持つコリネファージβというプロファージによってコードされています。

ジフテリア毒素は、ヒトの細胞内に侵入し、タンパク質合成をブロックすることで病気を引き起こします。具体的には、緑膿菌のエキソトキシンAと同様に、宿主細胞内での様々な反応に関与します。

構造

ジフテリア毒素は535アミノ酸から構成され、2つのサブユニット（AとB）がジスルフィド結合によって連結されています。A-B型毒素として知られ、Bサブユニット（比較的安定性が低い）が宿主細胞の表面に結合し、Aサブユニット（安定性が高い）が細胞質に移動します。

その構造は3つのドメインからなるY字型で、Aサブユニットには触媒を担うCドメイン、BサブユニットにはTドメインとRドメインが含まれています。Cドメインは独特のβ+α型フォールドを取り、ここでタンパク質合成が阻害される仕組みが形成されています。

Tドメインは膜中での変化によりエンドソーム膜への挿入を引き起こし、Cドメインの細胞質への移行を促進します。Rドメインは細胞表面の受容体に結合し、エンドサイトーシスを通じて毒素を細胞内に導入します。

機序

ジフテリア毒素の作用は、ADPリボシル化に基づいています。これはNAD+に由来するADP-リボシル基を翻訳伸長因子eEF2のジフタミド残基へ転移させることにより起こります。この反応によりeEF2が不活性化され、mRNAの翻訳が阻害されます。

この毒素の機序は、以下の段階で成り立っています：
1. AとBサブユニットは一本鎖として合成される。
2. プロテアーゼの作用で切断された後、ジスルフィド結合でA、Bサブユニットが連結される。
3. 毒素がHB-EGF受容体に結合。
4. エンドサイトーシスにより宿主細胞内に取り込まれる。
5. エンドソーム内でのpH変化によってAサブユニットが細胞質に移行する。
6. AサブユニットがeEF2をADPリボシル化し、タンパク質合成を遮断する。

致死量と作用

ジフテリア毒素は非常に強力であり、ヒトに対する致死量は体重1 kgあたり約0.1 μgとされています。これにより心臓や肝臓の壊死が引き起こされ、最終的には死亡に至る可能性があります。また、この毒素は心筋炎の発症とも関連しており、特に予防接種が不十分な小児において致死率が高いことで知られています。

歴史

ジフテリア毒素は1888年にエミール・ルーとアレクサンドル・イェルサンによって発見され、1890年にエミール・アドルフ・フォン・ベーリングは弱毒菌から抗毒素を取り出しました。1951年には、毒素の遺伝子が細菌の染色体にあるのではなく、コリネファージβにコードされていることが明らかになりました。

臨床使用

デニロイキンジフチトクスは、ジフテリア毒素を利用した抗がん剤で、N末端の触媒ドメインとIL-2を融合させたものです。また、Resimmuneは、皮膚T細胞リンパ腫患者を対象とした臨床試験中のイムノトキシンであり、N末端の触媒ドメインが抗CD3ε抗体に結合しています。

研究

ジフテリア毒素は、細胞膜を越えて外因性タンパク質を輸送する能力があり、この特性を利用して、治療用タンパク質を細胞内に届けるための改変が可能です。また、この毒素を JB-EGF受容体を発現している特定の細胞群をターゲットにし、神経科学やがんの研究に活用することができます。

もう一度検索