ストレプトゾシン

ストレプトゾシン (Streptozocin/Streptozotocin: STZ)

ストレプトゾシンは、土壌細菌の一種である Streptomyces achromogenes から発見された天然由来の有機化合物です。特に哺乳類の膵臓にあるランゲルハンス島のβ細胞に対して、選択的に毒性を示す性質を持っています。この特性から、ヒトの膵臓や消化管に発生する神経内分泌腫瘍（ランゲルハンス島由来腫瘍）の治療薬として、また実験動物において糖尿病モデルを作製するための研究用試薬として、幅広く利用されています。

作用機序

ストレプトゾシンは、グルコサミンとニトロソウレア骨格を併せ持つ化合物であり、アルキル化剤に分類される抗悪性腫瘍薬の一つです。その主要な作用として、細胞内のDNA分子、特にグアニン塩基に結合し、DNA鎖間に架橋を形成することが挙げられます。これにより、DNAの複製や転写といった生命活動に必須なプロセスを阻害し、細胞死を誘導します。さらに、ストレプトゾシンによるDNA損傷は、ポリADPリボース化と呼ばれる修飾反応を誘導することが知られており、この反応は特に糖尿病の発症において、DNA損傷そのものよりも重要な役割を果たすと考えられています。ストレプトゾシンが膵β細胞に選択的に作用するメカニズムは、細胞膜上に存在するグルコーストランスポーターであるGLUT2に特異的に認識され、グルコースと同様に細胞内へ取り込まれることに起因します。膵β細胞では他の組織と比較してGLUT2が高発現しているため、ストレプトゾシンが効率的に取り込まれ、毒性を発揮しやすいのです。

医薬品としての利用

ストレプトゾシンは、主に膵臓や消化管から発生する神経内分泌腫瘍、特に手術による切除が困難な症例の治療に用いられます。この薬剤の投与により、腫瘍の大きさの縮小や、腫瘍が過剰に産生するホルモンに起因する症状の軽減が期待されます。特に、インスリノーマと呼ばれる腫瘍によるインスリンの過剰分泌によって引き起こされる重度の低血糖症状の改善に有効性が認められています。

日本においては、2014年9月26日に膵・消化管神経内分泌腫瘍の治療薬として承認され、希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）としても指定されています（商品名：ザノサー点滴静注用1g）。米国ではこれに先立ち、1982年7月に手術不能なランゲルハンス島由来腫瘍の治療薬として承認されており、現在ではジェネリック医薬品も入手可能です。

研究用試薬としての利用

ストレプトゾシンは、動物実験において糖尿病モデルを作製するための汎用性の高い試薬として広く利用されています。投与する用量によって、異なる病態の糖尿病モデルを作製することが可能です。比較的高用量を単回投与することで、膵β細胞が広範囲に破壊され、ヒトの1型糖尿病に類似した状態のモデル動物が得られます。一方、低用量を複数回投与することで、β細胞の機能障害や軽度な細胞死を引き起こし、ヒトの2型糖尿病に近い状態のモデル動物を作製することができます。このため、糖尿病の研究において不可欠なツールとなっています。

副作用

ストレプトゾシンは強力な薬剤であるため、副作用の発現頻度が非常に高いことが知られています。臨床試験では、投与を受けたほぼすべての患者に何らかの副作用が確認されました。添付文書に記載されている重大な副作用としては、以下のようなものが挙げられます。

腎障害: 腎不全をはじめ、尿細管機能の異常（ファンコニー症候群、腎性尿崩症など）、電解質バランスの異常（低リン酸血症、高クロール血症、低カリウム血症、低カルシウム血症など）を引き起こす可能性があります。
骨髄抑制: 血液を造る骨髄の機能が低下し、白血球（好中球、リンパ球を含む）、血小板、赤血球（貧血）などが減少することがあります。
耐糖能異常: 薬剤自体の影響や膵β細胞への作用により、高血糖や尿糖の出現、インスリンやCペプチドの血中濃度上昇などがみられることがあります。
肝障害: 肝機能を示すAST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPといった酵素の数値が上昇するなど、肝臓に影響を及ぼすことがあります。

これらの副作用は重篤化する可能性もあるため、投与中は厳重な経過観察が必要です。

発見から実用化までの歴史

ストレプトゾシンは、1950年代に米国で土壌中の微生物から抗生物質として発見されました。1958年には米国で特許が申請され、1962年に承認されています。1960年代半ばに、この化合物が膵β細胞に対して選択的に毒性を示すという特異な性質が見出されたことが、その後の展開の大きな転換点となりました。この性質は、実験動物での糖尿病モデル作製への応用だけでなく、β細胞由来の腫瘍に対する治療薬としての可能性を示唆したからです。1960年代から1970年代にかけて、米国国立がん研究所を中心に、がん化学療法への応用に関する研究が進められました。そして、1976年にはランゲルハンス島腫瘍の治療薬として米国で承認申請が行われ、1982年に正式に承認されました。日本においては、希少疾病用医薬品としての指定を経て、2014年に膵・消化管神経内分泌腫瘍の治療薬として承認され、医療現場で使用されています。

ストレプトゾシン