セパラーゼ

セパラーゼは、有糸分裂や減数分裂において染色体が正確に娘細胞へ分配されるために極めて重要な役割を果たす酵素です。システインプロテアーゼの一種であり、主に「セパラーゼ」または「セパレース」と呼ばれますが、「セパリン」という名称も用いられることがあります。この酵素の中心的な働きは、姉妹染色分体を一時的に結びつけているタンパク質複合体である「コヒーシン」を切断することです。このコヒーシンの分解は、細胞周期における「後期」の開始を促し、それまで接着していた姉妹染色分体が互いに分離し、それぞれが異なる娘細胞へと引き継がれるプロセスを可能にします。ヒトにおいては、この重要な酵素はESPL1遺伝子によってコードされています。

発見の経緯

セパラーゼの発見は、特にモデル生物を用いた研究によって進められました。出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）を用いた研究では、セパラーゼをコードする遺伝子がesp1であることが特定されました。このesp1遺伝子は、1998年に著名な細胞生物学者であるキム・ナスマス（Kim Nasmyth）らの研究グループによって発見され、有糸分裂における染色体分離機構の理解に大きく貢献しました。

機能の詳細

細胞が正常に分裂し、遺伝情報が正確に次世代に受け継がれるためには、有糸分裂の後期が始まるまで姉妹染色分体が安定して接着していることが不可欠です。そして、後期が始まったタイミングで初めて、これらの染色分体が適切に分離される必要があります。姉妹染色分体は、有糸分裂の大部分において「コヒーシン複合体」と呼ばれるタンパク質群によって強く結びつけられています。この接着は、前期や中期において染色体が整列する際に染色分体がバラバラになるのを防ぎ、紡錘体微小管がそれぞれの姉妹染色分体に適切に結合するための時間を稼ぎます。後期に入ると、細胞は紡錘体によって引っ張られる姉妹染色分体を互いから引き離し、結果として各娘細胞に等しい数の染色体が分配されます。コヒーシンファミリーに属するタンパク質は、この姉妹染色分体間の接着に重要な役割を果たしており、特にScc1（脊椎動物ではSCC1またはRAD21とも呼ばれる）というサブユニットはその中心的な構成要素です。セパラーゼは、このコヒーシン複合体、具体的にはScc1サブユニットを加水分解的に切断することで、姉妹染色分体間の「糊」を剥がすように作用します。この切断が完了することで、後期における姉妹染色分体の分離が可能となるのです。

ただし、姉妹染色分体の接着解除のメカニズムは、生物種によって若干の違いが見られます。例えば、脊椎動物においては、この接着解除はより複雑な2段階のプロセスを経て行われることが知られています。最初の段階では、コヒーシン複合体の一部であるSTAG1またはSTAG2といったサブユニットがリン酸化されることが関与します。これに続く第2段階こそが、セパラーゼによるコヒーシンサブユニット（SCC1/RAD21）の切断であり、この最後の切断によって姉妹染色分体の最終的な分離が実行されます。

厳密な調節機構

セパラーゼの活性は、細胞周期において厳密に制御されています。細胞が分裂していない期間や、有糸分裂の後期が始まる前段階においては、セパラーゼによるコヒーシンの時期尚早な切断が起こらないように、いくつかの抑制機構が働いています。主要な仕組みの一つは、「セキュリン」と呼ばれるタンパク質との結合です。セキュリンはセパラーゼに強く結合し、そのプロテアーゼ活性を阻害します。さらに、コヒーシンの不適切な切断を防ぐためのもう一つの抑制層として、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）複合体によるリン酸化も関与することが示唆されています。これらの負の調節機構は、細胞が後期に進む準備が整うまで、姉妹染色分体の接着を安定に保つために重要です。セキュリンはセパラーゼが機能的な立体構造へ正しく折り畳まれるのを助ける役割も担うと考えられていますが、出芽酵母ではセキュリン欠失でも後期が開始されることから、その必須性についてはさらなる研究が必要です。

有糸分裂のチェックポイントが無事に解除され、後期へと移行するシグナルが細胞内で発生すると、セパラーゼは一気に活性化されます。この鍵となるのは、「後期促進複合体/サイクロソーム（APC/C）」と補助因子Cdc20からなる複合体です。APC/C-Cdc20は、セパラーゼを抑制していたセキュリンを標的とし、これにユビキチンタグを付加します。ユビキチン化されたセキュリンはプロテアソームで分解され、セパラーゼは束縛から解放され活性を発揮します。活性化したセパラーゼはコヒーシン複合体のScc1サブユニットを切断し、後期における姉妹染色分体の分離を開始させます。さらに、活性化セパラーゼは、Cdc14と呼ばれる別のプロテアーゼの活性化も引き起こします。Cdc14は、セキュリンなどAPC/Cの基質を脱リン酸化し、その分解効率を増大させます。このセパラーゼによるCdc14活性化を介したセキュリン分解促進というポジティブフィードバックループが存在することで、後期への移行が一気に切り替わるスイッチ的な挙動を示すと考えられています。このように、セパラーゼの活性は複雑かつ厳密に制御されており、染色体の正確な分配という細胞にとって最も重要なイベントを担保しています。

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