コヒーシン

コヒーシン（cohesin）は、細胞が増殖する際に、複製されて生じた2本の染色体（姉妹染色分体）を物理的に連結させておくための極めて重要なタンパク質複合体です。この「姉妹染色分体接着（sister chromatid cohesion）」の機能は、細胞分裂の過程で両方の娘細胞に等しく遺伝情報が分配されるために不可欠です。

サブユニット構成

コヒーシン複合体は、主に4種類のサブユニットから構成されています。中核をなすのは、SMC1とSMC3と呼ばれる2つのタンパク質で、これらはATP（アデノシン三リン酸）を分解する活性を持つSMCタンパク質のファミリーに属しています。これに加えて、kleisin（クレイシン）サブユニットとHEATリピートサブユニットが含まれます。これらの各構成要素は、酵母を用いた遺伝学的な研究や、アフリカツメガエルの卵抽出液を用いた生化学的な解析を通じて同定され、一つの複合体を形成していることが明らかにされました。コヒーシンの構造と機能は、酵母からヒトに至るまで、様々な生物種の間で高度に保存されています。ただし、減数分裂の際には、一部の制御サブユニットが減数分裂に特有のサブユニットに置き換わり、この時期に特化したコヒーシン複合体が形成されます。

分子構造

コヒーシン複合体の土台となるSMC1とSMC3の二量体は、特徴的なV字型の構造を形成することが知られています（SMCタンパク質自体の構造については関連項目を参照ください）。制御サブユニットがこのSMC二量体に結合すると、全体として環状の構造をとることが、電子顕微鏡観察によって捉えられています。具体的には、kleisinサブユニットであるScc1のC末端部分は、SMC1のヘッドドメインと呼ばれる領域に結合し、Scc1のN末端はSMC3の長い棒状のコイルドコイル領域に結合します。また、複合体の一部（SA2とScc1）については、その立体構造が結晶構造解析によって詳細に解明されています。

制御因子

コヒーシンの細胞内での働きは、多くの補助的なタンパク質によって厳密に制御されています。例えば、コヒーシンが染色体に結合するのを助けるNIPBL（Scc2とも呼ばれる）や、DNA複製と協調して姉妹染色分体接着を確立する際に働くアセチルトランスフェラーゼであるESCO（Eco1）があります。細胞周期の各段階を通じてコヒーシンの動態を調節する因子としては、WAPLやPDS5などが知られています。また、染色体の特定の領域であるセントロメア周辺に結合したコヒーシンが時期尚早に解離するのを防ぐシュゴシン（Mei-S332）や、細胞分裂の終盤でkleisinサブユニットを切断して姉妹染色分体の分離を引き起こすプロテアーゼであるセパレース、そしてその活性を制御するセキュリンといった因子も重要な役割を果たします。

分裂期における機能

体細胞分裂

体細胞分裂の過程では、コヒーシンはDNAが複製されるS期に姉妹染色分体を結合させます。M期（分裂期）に移行すると、細胞が分裂の準備を進める前期から前中期にかけて、染色体腕部に存在するコヒーシンの大部分が染色体から取り除かれます。この解離プロセスには、WAPLとPDS5というコヒーシン結合タンパク質に加え、ポロキナーゼとオーロラBキナーゼという2種類のリン酸化酵素が関与しています。コヒーシンの解離によって染色体腕部の接着が部分的に解除され、コンデンシンやII型トポイソメラーゼの働きも相まって、中期には2本の姉妹染色分体が識別できるようになります（これを染色分体の分割と呼びます）。この時、セントロメア領域に結合しているコヒーシンは、シュゴシンの働きによって保護され、中期の間は強い接着力が維持されます。細胞が後期に入ると、セパレースという酵素がコヒーシンのkleisinサブユニットを切断し、これにより姉妹染色分体は完全に分離され、それぞれの娘細胞へと分配されます。セパレースの活性化は、APC/C（Anaphase Promoting Complex/Cyclosome）と呼ばれるユビキチンリガーゼによって制御されています。

減数分裂

減数分裂では、体細胞分裂とは異なる、減数分裂期に特有のサブユニットを含むコヒーシン複合体が機能します。減数第一分裂では、まず染色体腕部のコヒーシンが切断され、相同染色体の分離（還元分裂）が進行します。減数第二分裂では、セントロメア領域に残っていたコヒーシンが切断され、姉妹染色分体が分離されます（均等分裂）。

分裂期以外での機能

近年の研究により、コヒーシンは細胞が分裂していない間でも多様な機能を持つことが明らかになっています。例えば、DNAの損傷を修復する相同組み換えの過程に関与したり、特定の遺伝子の発現を調節したりすることが報告されています。

遺伝疾患

コヒーシンやその制御因子をコードする遺伝子に変異が生じると、ヒトに様々な先天性疾患を引き起こすことが分かってきました。これらの疾患は「コヒーシン病（cohesinopathy）」と総称されます。現在までに、コーネリア・デ・ランゲ症候群（Cornelia de Lange syndrome）とロバーツ症候群（Roberts syndrome）が代表的なコヒーシン病として報告されています。コーネリア・デ・ランゲ症候群の原因遺伝子としては、最初にコヒーシンを染色体に結合させるNIPBLが同定され、その後、コヒーシン自身のサブユニットの変異や、コヒーシンの機能調節に関わる脱アセチル化酵素HDAC8の変異も原因となることが報告されています。ロバーツ症候群の原因遺伝子としては、コヒーシンをアセチル化するESCO2が同定されています。

これらの疾患は、コヒーシンの機能異常が全身の発達に影響を与えることを示しており、コヒーシン研究の医学的な重要性を示唆しています。

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