セキュリン

セキュリン

セキュリンは、真核細胞の有糸分裂における極めて重要な調節タンパク質です。この分子は、細胞周期のうち、染色体が整列する中期から、それぞれの姉妹染色分体が分離して新しい娘細胞へと分配される後期への移行を精密に制御しています。特に、細胞分裂後期の開始に必要な役割を担っており、染色体の正確な分離を保証するために不可欠な存在です。

セキュリンとセパラーゼの関係

細胞質に存在するセキュリンは、姉妹染色分体を強固に繋ぎ止めているリング状のタンパク質複合体であるコヒーシンを分解する能力を持つプロテアーゼ、セパラーゼと結合しています。この結合状態において、セキュリンはセパラーゼの酵素活性を抑制しています。細胞が有糸分裂中期にある間、Cdk1キナーゼによるセキュリンの特定の部位のリン酸化が、セキュリンとセパラーゼの複合体を安定させ、セキュリンの分解を防ぐことで、セパラーゼが誤って活性化されるのを防いでいます。

セキュリンとセパラーゼは、進化的に広く保存されているタンパク質です。多くの生物において、セパラーゼはその機能を発揮するために、まずセキュリンとの複合体を形成する必要があります。これは、セキュリンがセパラーゼが正しい立体構造（コンフォメーション）をとるのを助けるためであると考えられています。しかし、酵母のような一部のモデル生物では、セキュリンが存在しない場合でも後期が開始され、機能的なセパラーゼが形成されることから、セキュリンがセパラーゼのフォールディングに必須ではない可能性も示唆されています。

後期の開始におけるセキュリンの役割

基本的なメカニズム

有糸分裂後期の開始は、セキュリンの分解によって引き起こされます。セキュリンには、Cdk1のリン酸化を受ける部位が複数存在することが知られています。また、そのN末端にはKen-boxやD-boxと呼ばれる領域があり、これらはセキュリンが細胞周期の特定の段階で特異的に認識され、ユビキチン化されるプロセスに影響を与えます。後期を開始するためには、まずセキュリンがCdc14のようなホスファターゼによって脱リン酸化される必要があります。

脱リン酸化されたセキュリンは、後期促進複合体（APC）という巨大なユビキチンリガーゼによって認識されます。特に、紡錘体チェックポイントが不活性化された後に活性化されるAPCCdc20複合体が主要なターゲット認識酵素となります。APCCdc20複合体はセキュリンにユビキチン鎖を付加します。ユビキチン化されたセキュリンは、細胞内の主要なタンパク質分解装置である26Sプロテアソームによって速やかに分解されます。セキュリンが分解されて消失すると、セパラーゼは束縛から解放されて活性化されます。活性化されたセパラーゼは、姉妹染色分体を連結しているコヒーシンを分解し、これによって染色体は初めて分離を開始することが可能になります。

ネットワークによる制御

セキュリンは、細胞周期の後期開始を急激かつ細胞全体で協調的に進行させるための「スイッチ」として機能すると考えられています。このスイッチ的な活性化を実現するため、セキュリンは複数の細胞内シグナルを統合しています。このプロセスには、ポジティブフィードバックを含む複雑なフィードバックループから構成される調節ネットワークが関与している可能性が高いです。提案されているシグナル伝達経路の一つに、活性化されたセパラーゼがホスファターゼであるCdc14を活性化し、これがさらにセキュリンの脱リン酸化と分解を促進するという仕組みがあります。

セキュリンの適切な制御が、正確な染色体分離のために不可欠であることは、遺伝学的研究からも明らかです。例えば、セキュリンのN末端にあるリン酸化部位に変異を持つ酵母株や、セキュリンを完全に欠失させた酵母株では、特定の染色体の分離に大幅な遅延が見られることが報告されています。さらに、これらの変異株では、正常な細胞に比べて染色体の誤分離が非常に高い頻度で発生します。このことから、後期における迅速かつ協調的な染色体分離の開始には、セキュリンのスイッチ的な特性が不可欠であることがわかります。これは、セキュリンがセパラーゼを強く抑制した後、適切なタイミングでセキュリンが迅速に分解され、セパラーゼが活性化されることが、後期の正確な進行にとって極めて重要であることを示しています。セキュリンとセパラーゼは、有糸分裂後期を緻密に調節するネットワークの中核を担う分子です。

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