トリプレットリピート病

トリプレットリピート病は、特定の遺伝子内で、3つのヌクレオチドからなる短い配列（トリプレットリピート）が異常に繰り返し長くなることによって引き起こされる、50種類を超える遺伝性疾患のグループを指します。

これらの疾患では、遺伝子に存在する特定のトリプレットリピートのコピー数が増加する変化が生じています。この繰り返し配列の伸長が遺伝子内のどこで発生するかによって、様々な問題が引き起こされます。具体的には、その遺伝子から作られるタンパク質の機能が損なわれたり、遺伝子の働き方が変わったり、細胞にとって有害なRNAが作られたり、染色体の構造が不安定になったりすることがあります。一般的に、リピートの繰り返し回数が多くなるほど、病気はより若い年齢で発症し、症状も重くなる傾向があります。

最初に特定されたトリプレットリピート病は、脆弱X症候群です。この病気の原因となる変化は、X染色体の長腕に位置することがわかりました。脆弱X症候群の患者さんでは、原因遺伝子の中に230回から4000回ものCGGリピートが含まれています。これに対して、健康な人では最大で50回程度、病気の原因遺伝子を持っているものの発症はしていない保因者では60回から230回のリピートが見られます。このリピートの伸長は染色体の不安定性を招き、知的障害、特徴的な顔つき、巨大精巣といった症状が現れます。次に発見されたのは脆弱XE症候群（FRAXE）で、これもX染色体に原因があり、CCGリピートの伸長によって起こることが明らかになりました。トリプレットリピートが世代間で不安定に伸長し、それが病気の原因となるという発見は、病気の原因となる遺伝子の変化が、必ずしも親から子へ安定して受け継がれるわけではない、という事実を初めて示した重要な証拠となりました。

種類

トリプレットリピート病は、繰り返し配列の伸長が遺伝子のタンパク質をコードする領域で起こる場合と、遺伝子の働きを調節する領域で起こる場合に分けられます。これらの病気の半数以上では、繰り返されるトリヌクレオチドはCAG配列です。遺伝子のコード領域において、CAGはアミノ酸のグルタミン（Q）を指定するため、CAGリピートの伸長はグルタミンが連続した配列（ポリグルタミントラクト）の伸長につながります。このように、ポリグルタミン鎖の伸長が原因となる疾患群は、一般にポリグルタミン病（PolyQ病）と呼ばれます。一方、繰り返し配列がグルタミン以外のコドンである場合や、コード領域以外で伸長が起こる場合は、ノンポリグルタミン病（non-polyQ病）またはノンコーディングトリプレットリピート病に分類されます。

徴候と症状

2017年時点で、CAGリピート数の増加が原因であることが分かっている神経系や神経筋系の疾患は10種類あります。これらの病気は、繰り返される配列がCAGであるという共通点を持つ一方で、リピートが伸長する遺伝子は病気の種類ごとに異なり、必ずしも相互に関連しているわけではありません。ただし、SCA12という疾患でPPP2R2B遺伝子の5' UTR（非翻訳領域）にCAGリピート伸長が見られる例外を除き、伸長したCAGリピートは連続したグルタミン残基としてタンパク質に取り込まれ、ポリグルタミン鎖を形成します。こうしたポリグルタミンタンパク質が異常に蓄積することは、ユビキチン・プロテアソーム系といった細胞内の重要な働きを妨げることがあります。ポリグルタミン病に共通する症状は、神経細胞が徐々に壊れていく進行性の神経変性です。多くの場合、中年期以降に症状が現れます。しかしながら、ポリグルタミンタンパク質がどの部位の神経細胞に特に影響を与えるかは病気によって異なるため、症状の現れ方には違いが見られます。

ノンコーディングトリプレットリピート病はポリグルタミン病とは異なり、病気全体に共通する特異的な症状は見られません。脆弱X症候群のように、遺伝子変異により作られるタンパク質が、その正常な機能を果たせなくなることで発症するケースがあります。また、筋強直性ジストロフィー1型のように、変異した遺伝子から作られるmRNAの変化が、その遺伝子の作るタンパク質の量や働きに影響を与えることで起こる病気もあります。さらに、他の疾患では、細胞の核に異常なRNAが蓄積し、それが細胞に毒性を与えることが原因で発症します。

遺伝学：表現促進現象

トリプレットリピート病の多くは、「表現促進現象（anticipation）」と呼ばれる特徴を示します。これは、病気が世代を重ねるごとに重症化したり、より若い年齢で発症したりする現象です。この現象は、親から子へ遺伝子が受け継がれる際に、トリプレットリピートの繰り返し回数が増加していくことで説明されます。

例えばハンチントン病は、ハンチンチンというタンパク質を作る遺伝子に含まれるCAGリピートが35回を超えて長くなった場合に発症します。35回以下のリピートを持つ親は健康とみなされ、通常は症状が現れません。しかしながら、このような親から受け継がれた遺伝子では、次の世代に伝わる際にCAGリピートがさらに追加されて、36回以上になる可能性があり、これにより子供がハンチントン病を発症するリスクが高まります。

ハンチントン病が家族歴なく散発的に発症することは非常に珍しく、ほとんどの場合、親から異常な遺伝子を受け継ぐことが原因です。しかし、家族の中にハンチントン病の人がいない孤発例も存在します。こうしたケースでは、親のHTT遺伝子に比較的多いCAGリピートが含まれており、特に発症の境界とされる36回に近い数である場合が多いことがわかっています。ハンチントン病の家系では、世代を重ねるごとにCAGリピートが増加する傾向があり、リピート数が多いほど症状が重くなり、発症年齢が早まる可能性があります。何世代にもわたってハンチントン病の患者さんがいる家系では、より若い年齢で発症し、病気の進行も速いことが報告されています。

機構

トリプレットリピートが長くなる主な原因は、DNAが複製される際や修復される際に起こる「すべり（replication slippage）」という現象です。同じ配列が繰り返される部分では、DNAの二本鎖がうまく対合せず、複製や修復の過程で配列の一部が輪のように飛び出した構造（ループアウト）を作ることがあります。これにより、リピート配列が何度も複製され、繰り返し回数が増加していきます。この他にも、RNAとDNAの中間体が関わるメカニズムなども提唱されています。

トリプレット以外の伸長

単純なDNAリピート配列の伸長によって引き起こされる疾患の大部分では、3つのヌクレオチドの繰り返しが長くなりますが、4、5、あるいは12個のヌクレオチドの繰り返しが伸長することによって発症する病気も知られています。特定の遺伝性疾患では、特定の遺伝子で決まった種類のリピート配列が伸長することが特徴です。

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