トロンボポエチン

トロンボポエチン (Thrombopoietin, TPO)

トロンボポエチン（TPO）は、血液中に存在する細胞成分の一つである血小板の生成を調節する主要な造血因子です。血小板は止血や血液凝固に不可欠な役割を担うだけでなく、免疫応答にも関与しています。

血小板の生成過程とTPOの役割

血小板は、骨髄にある造血幹細胞から分化・成熟して生まれます。この過程では、造血幹細胞がまず巨核球という前駆細胞になり、この巨核球がさらに成熟し、最終的に細胞質の一部を断片化させて血小板を放出します。この複雑な血小板生成（血小板産生、thrombopoiesis）の過程には、トロンボポエチンを含む様々なサイトカインや成長因子が関与しています。特にトロンボポエチンは、巨核球の増殖と成熟を強力に促進し、結果として血小板の産生量を直接的に制御する鍵となる分子です。

TPOの発見と分子生物学的な特徴づけ

トロンボポエチンの存在は、血小板数を調節する因子として1958年頃から推測されていました。しかし、その分子を単離・同定することは容易ではなく、長い研究努力の末、1994年に初めて遺伝子のクローニングに成功しました。この研究により、トロンボポエチンが造血幹細胞や巨核球、血小板などに発現する細胞表面受容体であるc-mplのリガンド（特異的に結合する分子）であることが明らかになりました。c-mplは、元々ウイルス由来の癌遺伝子v-mplと構造が類似していることから注目されており、TPOの発見とc-mplとの関連性の解明は、血小板産生機構の研究に大きな進歩をもたらしました。

遺伝子と分子構造

ヒトのトロンボポエチンをコードする遺伝子は、染色体上の3q27-28という位置に存在します。この遺伝子は7つのエキソンを含み、合計で353個のアミノ酸からなるタンパク質を設計します。しかし、このタンパク質は分泌される際に最初の21個のアミノ酸（シグナル配列）が切り離され、約60〜70 kDaの分子量を持つ糖タンパク質として機能します。トロンボポエチン分子のアミノ酸配列のうち、アミノ基側（N末端側）の領域は、様々な動物種の間で構造が非常に似ており、エリスロポエチン（赤血球の生成を促す因子）とも約23%の相同性を示します。一方、カルボキシル基側（C末端側）の領域は、種によって構造の多様性が大きい特徴があります。

産生部位と調節

トロンボポエチンを産生するmRNAは、主に肝臓で豊富に検出されます。肝臓以外では、腎臓、脾臓、骨髄、膵臓、脳、肺などでも少量ながら発現が見られます。肝臓や腎臓では、血小板数にかかわらず、常に一定レベルのトロンボポエチンmRNAが発現していることが知られています。興味深いことに、血小板数が低下した状態では、脾臓や骨髄におけるトロンボポエチンmRNAの発現が増加することが報告されており、これらの臓器も血小板数に応じたTPO産生調節に関与している可能性が示唆されています。

受容体 c-mpl

トロンボポエチンの生理作用を発現するためには、細胞表面に存在する特異的な受容体が必要です。ヒトのTPO受容体はc-mplとして知られており、その遺伝子は染色体上の1p34に位置しています（マウスでは第4染色体に位置します）。c-mplのmRNAからは、選択的なスプライシングによって、構造がわずかに異なる2種類のタンパク質（P型：約71 kDa、K型：約65 kDa）が作られます。これらの違いは主に細胞内領域にあり、P型はシグナル伝達に必要なBox1およびBox2というドメインを持つのに対し、K型にはこれらがありません。そのため、K型の機能についてはまだ完全には解明されていません。しかし、細胞外領域は共通しており、サイトカイン受容体に特徴的な構造モチーフ（WSXWSモチーフなど）を含んでいます。c-mplは、血小板や巨核球だけでなく、赤芽球系の細胞など、他の造血系細胞にも発現しています。

生理機能

トロンボポエチンの最も重要な生理作用は、巨核球の増殖と成熟を促し、最終的に血小板の産生を促進することです。実験的に、TPOの受容体であるc-mpl遺伝子を欠損させたマウスでは、血小板数が著しく減少することが確認されており、TPO/c-mplシステムが血小板産生にとって不可欠であることが明確に示されています。

参考文献

* 宮園浩平、菅村和夫 編『BioScience 用語ライブラリー サイトカイン･増殖因子』羊土社 1998年

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